TEST SONUCUNU VERMEDEN ÖNCE YAPILMASI GEREKEN ÇOK İŞ VAR !

 

İNSİDANS ve PREVALANS :

İNSİDANS , PREVALANS‘ın alt kümesidir. Yani Prevalans , insidansı da içine alır. Çünkü insidans sadece yeni olguları içerir. Prevalans ise, eski ve yeni olguların tamamını içerir, ikisinin toplamıdır.

Örnek verelim : Soğuk algınlığından bahsedersek akut bir olay, yani yeni bir olay söz konusudur ve insidansı yüksektir, prevalansı ise düşüktür. Meme CA, Over CA, AIDS, Multiple Skleroz, Kistik Fibrozis, SLE, Myasthenia Gravis, Hemofili, Konjenital Sifiliz’de de düşük prevalans vardır.

Başka bir hastalık olan Romatoid Artrit‘den örnek verdiğimizde bu sefer durum tersine döner. Kronik bir hastalıktır. Romatoid artritin PREVALANSI YÜKSEKTİR, insidansı daha düşüktür. Çünkü Romatoid artrit, bir türlü iyileşemez. Vakalar eski, kronik vaka statüsündedir. Major Depresyonda da yüksek prevalans vardır.

Bir laboratuvar testinde analitik ve klinik performans birbirinden farklı olabilir, analitik performans çok iyi olabilirken, klinik performans kötü olabilir. İstenen ikisinin de uyum içersinde iyi olmalarıdır.

Analitik ve klinik performansı bir çok değişken etkiler, bunlar :

Accuracy, trueness, doğruluk, precision, repeatability ( tekrarlanabilirlik )  :

Recovery, geri kazanım :

 

Reproducibility,  yeniden üretilebilirlik :

Clinical Reportable Range ( CRR ), Rapor aralığı :

Analitik Duyarlık ( Limit of Balank LoB, Limit of Detection LoD, Limit of Quantitation LoQ ) :

İnterferensler ( Analitik Özgüllük ) :

Precision ( Kesinlik, within run, between run, day to day, vs. ) .

 

REFERENS ARALIĞI : Sağlıklı popülasyonun % 95’ini kapsar. Toplumun geri kalan % 5’i ise sağlıklıdır fakat, referens sınırları dışındadır. Aslında sağlıklı olan % 100’dür.

Bu konuyla ilgili bir problem çözelim :

SORU : Sağlıklı bir kişiden tek bir test ( örneğin amilaz ) istenirse, bu test sonucunun referens aralığı içersinde kalma yüzdesi % 95 ise, üç test birden ( amilaz, GGT, ALP ) istenirse, referens aralığı içersinde kalma olasılığı ne olur ?

Cevap : % 95 = 0.95 ; 0.95 x 0.95 x 0.95 = 0.85 yani % 85’dir.

Klinik Karar Sınırı : Referens sınırından farklıdır. Tıbbi duruma göre, hastanın kliniğine göre karar verilir. Kritik değer ise panik değerdir. Eşik değeri cut-off olarak bilinir. Ayrıca Terapötik düzey ve toksik düzey gibi kavramlar da vardır.

SENSİTİVİTE ( SE ) VE SPESİVİTİVİTE ( SP ) ÇOK DÜRÜSTTÜR, YALAN BARINDIRMAZ !

SENSİTİVİTE ( DUYARLILIK, TANIYI DIŞLAMAK İÇİN ) :

% 95 SENSİTİVİTESİ VAR DEMEK : % 95 HASTALIĞI YAKALIYOR, DOĞRU POZİTİF DEMEKTİR ; geriye kalan % 5 de aslında hastadır yani pozitiftir ama, yanlışlıkla negatif bulunmuştur, yanlış negatiftir. Yani olayı başlangıçta % 100 hasta kabul edersek, % 95 doğru pozitif ( DP ), % 5 ise Yanlış negatiftir ( YN ) . Çok mükemmel bir test kiti , metodu ve cihazı olsa bu % 5’lik kısım da pozitif yani hasta olarak bulunacaktır. Zaman içinde ” sensitivite hastayı mı, sağlamı mı gösteriyordu ? ” diye unutabilir ve tereddüte düşebilirsiniz. Bunu hep hatırda tutmak için ”SENSİTİVİTE ” kelimesindeki EN harflerini ENfeksiyonu yani hastalığı belirttiğini farzederek böyle aklınıza yazarsanız, sensitivite’nin hastalığı gösterdiğini hiç unutmazsınız.

SENSİTİVİTE’de sadece DOĞRU ( dürüst bilgi verir, yalan söylemez ) konuşulur, Yanlış da gerçekten yanlıştır, doğru da gerçekten doğrudur. Doğru sayısı da yanlış sayısı da gerçeği yansıtır. Örneğin sensitivite formülünde doğru pozitif, gerçekten doğru pozitif yani hastayı gösterir. Yine bu formüldeki Yanlış negatif itirafçıdır, yani diyor ki ”aslında bu da pozitifti, ben yanlış olarak negatif buldum. ” Yani sensitivite, bize sunduğu değerler itibariyle hep gerçekleri sunar. Tıpkı spesivitivite’nin sunacağı gibi.

SPESİVİTİVİTE  ( ÖZGÜLLÜK, TANIYI SAPTAMAK, TANIYI DOĞRULAMAK  için ) :

% 95 SPESİVİTİVİTESİ VAR DEMEK : % 95 SAPASAĞLAMLARI,HASTA OLMAYANLARI YAKALIYOR, DOĞRU NEGATİF DEMEKTİR ; geriye kalan % 5 de aslında SAPASAĞLAMDIR yani NEGATİFTİR ama, yanlışlıkla pozitif bulunmuştur, yanlış negatiftir. Yani olayı başlangıçta % 100 sapasağlam kabul edersek, % 95 doğru negatif ( DN ), % 5 ise Yanlış pozitiftir ( YP ) . Çok mükemmel bir test kiti , metodu ve cihazı olsa bu % 5’lik kısım da negatif yani sapasağlam ( aradığımız hastalık yok ) olarak bulunacaktır. Zaman içinde ” spesivitivite hastayı mı, sağlamı mı gösteriyordu ? ” diye unutabilir ve tereddüte düşebilirsiniz. Bunu hep hatırda tutmak için ”SPESİVİTİVİTE” kelimesindeki SP harflerini SAPASAĞLAM yani hastalığı yok‘u belirttiğini farzederek böyle aklınıza yazarsanız, spesivitivite‘nin hastalığı gösterdiğini hiç unutmazsınız. Ayrıca yine bu SP harflerinden yola çıkarak, SAPTAMA kelimesi ile ilişki kurarak ( yine SP benzer ses uyumu var ), spesivitivite’nin tanıyı saptamak için yani tanıyı doğrulamak için kullanılacağını da kolayca aklımızda tutarız. Spesivitivite, tanıyı saptamak için kullanılıyorsa ; sensitivite de tanıyı dışlamak için kullanılacaktır kuralı da kendiliğinden oluşmaktadır.

SP’de sadece DOĞRU ( dürüst bilgi verir, yalan söylemez ) konuşulur, Yanlış da gerçekten yanlıştır, doğru da gerçekten doğrudur. Doğru sayısı da yanlış sayısı da gerçeği yansıtır. Örneğin SP formülünde doğru negatif, gerçekten doğru negatif yani sağlam kişiyi, hasta olmayanı gösterir. Yine bu formüldeki Yanlış pozitif ise itirafçıdır, yani diyor ki ”aslında bu da negatifti, ben yanlış olarak pozitif buldum. ” Yani SP, bize sunduğu değerler itibariyle hep gerçekleri sunar. Tıpkı SE’nin sunduğu gibi.

Bazı reaksiyonlardaki cut off değerleri spesivitivite ile belirlenir. Spesivitivite ile cut off değeri doğru orantılıdır. Spesivitivite artar ise, cut off değeri de yükselir. Cut Off değeri, sENSİTİVİTE ile ile ters orantılıdır. Sensitivite artar ise , cut off değeri düşer.

Tanıyı doğrulamak, saptamak için yüksek spesificity ( SP ) gerekirken ; tanıyı dışlamak için de yüksek sensitivity ( SE ) gerekmektedir. Bu yüksek durum; testin, hasta ve kontroller arasındaki ayırım gücünü gösterir.

Bu kadar hassas hesaplama içermesine rağmen, sadece SE ve SP, laboratuvar uzman hekiminin de, klinisyenin de karar verebilmesi için yeterli olmaz.

ÖNGÖRME, ÖNCEDEN TAHMİN EDEBİLME PARAMETRELERİ  ( YALANI BOLDUR ! ): 

Positive Predictive Value ( PPV ) ve Negative Predictive Value ( NPV ) ise YALANI SEVER !

Predictive : Öngörme, önceden bilme, tahmin etmek demektir. O nedenle yanılma payı her zaman daha fazladır, o nedenle yanlış sonuçları da doğruymuş gibi içerir, yani yalanı sever.

PPV’de pozitif test , gerçekten pozitif mi ? NPV’de negatif test gerçekten negatif mi ? 

PPV ‘de Doğrusuyla yanlışıyla hepsi kabuldür. NPV’de de yanlışıyla doğrusuyla hepsi kabuldür. Dolayısıyla PPV de, NPV de çok seçici değildir. Yanlış + Doğru olarak hepsine formüle dahil eder.

PPV’de hastalar bulunur, o nedenle adına pozitif denmiştir. İster doğru olarak pozitif bulunan hasta olsun, ister ise yanlış olarak pozitif bulunan hasta olsun ( yani , aslında sağlam olan birisine yanlışlıkla pozitif sonuç bulunsun ) hepsi formüle dahil edilir.Doğru yanlış bakılmaz. Oysa SE ve SP’de sadece doğrular yazılıyordu yani bir hasta yanlış olarak pozitif bulunmuşsa, yanlış pozitif ( YP ) yazılıyordu formüle.

 

NPV’de sapasağlam olanlar yani hasta olmayanlar bulunur, o nedenle adına negatif denmiştir. İster doğru olarak negatif bulunan sapasağlam olsun, ister ise yanlış olarak negatif bulunan sapasağlam diye rapor edilen ama gerçekte hasta olan birisi olsun ( yani , aslında hasta olan birisine yanlışlıkla negatif ” sanki sağlammış gibi ” sonuç bulunsun ) hepsi formüle dahil edilir. Doğru, yanlış bakılmaz. Oysa SE ve SP’de sadece doğrular yazılıyordu formüle.

Bir test örneğiyle bu durumu açıklayalım : Rastgele 1000 kişiye influenza testi yapılmıştır. Veriler 2×2 tablosuna yerleştirilmiştir. 

Hem PPV, hem de NPV oldukça yüksek ise ( > % 98 ) ; sonuçlar inandırıcıdır, güvenlidir.

Acil Servis’e veya Nöroloji polikliniğine gelen hastalar ile dahiliye hatta KBB polikliniğine gelen hastalar arsında test istemi yapılan S-100 B protein düzeyleri arasında ciddi fark olur. Predictive Value ( PV ), hastalık prevalensinden etkilenir. Bu nedenle S-100B protein sonuçları ; nöroloji polikliniğinde dahiliye polikliniğinden daha yüksek çıkar. O nedenle PPV ve NPV ; nöroloji polikliniğinde, dahiliye polikliniğine göre daha yüksek çıkar. PPV ve NPV ‘nin nöroloji polikliniğinde dahiliye polikliniğine göre daha yüksek çıkması, PREVALENSİNİN de yüksek çıkmasına neden olur. Çünkü PPV ne kadar yüksek olursa PREVALENS de o kadar yüksek olur.

PREVALENS , PPV ile doğru orantılı ve NPV ile de ters orantılıdır. Hastalıklar polikliniğin çeşidine göre ( Nöroloji polk. ve KBB polk. )  PREVALENSİ değiştirebilirken, SE ve SP değişmez ! Prevalens, PPV ce NPV’den etkilenirken ; SE ve SP’den etkilenmez.

Bir test kitinin insert’ünde aşağıdaki 2×2 tablosu verilmiş ise buradan gereken hesaplamaları yapalım :

Örnek problemleri artırırsak konu daha da iyi anlaşılacaktır. Yine bir test kiti olsun ve insert’üne baktığımızda bir takım veriler görürüz. Bu verileri 2×2 tablosunda yerleşmiş olarak kit insert’lerinde görmekteyiz. Bu verilerden yapacağımız hesaplama ile, test kitinin iyi mi yoksa kötü mü olabileceğini anlayabiliriz. Aşağıdaki örnekte başka bir test insert’ünde veriler 2×2 tablosunda belirtilmiştir. Yapılan hesaplamalara göre, test kitinin çok iyi olmadığı ve orta derece ile kötü derece arasında bir kit olduğu tesbit edilmiştir.

Şu vurgu unutulmamalıdır : Bir test kitinin iyi performans gösterebilmesi için PPV ve NPV olabildiğince en yüksek değerleri içermelidir. Kötü bir tarama kiti nasıl değerlere sahip olur, onu da aşağıdaki örnek ile gösterelim.

SE ve SP ; seçilen eşik değere göre birbirinin aleyhine değişir. Biri azalırken, diğeri artar. Yani eşik değer için SE, SP ile ters orantılı olur.

Hafif travmatik beyin hasarı (mTBI) olan hastaların klinik değerlendirmesi zordur ve acil serviste baş BT’sinin aşırı kullanımı büyük bir sorundur. Birkaç çalışma, kafa içi kanamayı tahmin etmeyi amaçlayan yeni araçlar belirleyerek mTBI’den sonra gereksiz baş BT’lerini azaltmaya çalışmıştır. Bazı literatürlerde, daha yüksek S100B proteini düzeyleri, mTBI’den sonra kafa içi kanama ile ilişkilendirilmiştir.

 

SE % 90 demek : Hastaların % 90’ını doğru olarak yakalar ( DP, Doğru Pozitif ) demektir. Geri kalan % 10’unu ise hasta olduğu halde yakalayamıyor demektir ( YN, Yanlış negatif ).

SP % 60 demek : Sağlamların yani hasta olmayanların  % 60’ını doğru olarak yani ” hasta değil. sağlam ” olarak yakalar ( DP, Doğru Pozitif ) demektir. Geri kalan % 40’ını ise sağlam olduğu halde yakalayamıyor, yanlış olarak hasta olarak görüyor demektir ( YP, Yanlış pozitif ).

Yukarıdaki tabloyu incelersek : Test yaptıran 200 hastanın 100 tanesine SVH ( inme ) teşhisi ( DP+ YN )koyuluyor, geriye kalan 100 hasta’da ise ( 40 + 60 ) SVH teşhisi dışlanıyor. Şimdi bu tablonun Nöroloji değil de dahiliye polikliniği için oluşturulduğunu varsayalım ve SVH olmayan hasta sayısının 1000 olduğunu düşünelim. Diğer değerler aynı kalırsa yeni bir tablo yapalım :

 

Yukarıdaki tabloda toplamda 90 + 10 + 400 + 600 = 1100 hasta vardır. Toplam hasta sayısı içindeki gerçek pozitif vaka sayısının azalması veya artması PPV ve NPV’yi değiştirebilirken, SE ve SP’yi değiştiremez. Söz gelimi bu tabloda 1100 test yaptıran hasta sayısında %90 SE, % 60 SP, % 18 PPV, % 86 NPV hesaplanırken ; Önceki tabloda 200 test yaptıran hasta sayısında %90 SE, % 60 SP, % 69 PPV, % 86 NPV hesaplanmıştı. Dikkat ederseniz SE ve SP değişmemiştir.

1100 test yapılan gurupta prevalens hesaplanırken :

PREVALANS = GERÇEK POZİTİF / TOPLAM TEST YAPILAN HASTA SAYISI

PREVALANS = ( 90 + 10 ) / 1100

PREVALANS = % 9.1 bulunur.

Tekrar yukarıdaki 2×2 tablosundan üretilen PPV sonucunu irdelersek,  % 18 PPV bulunduğunu görmekteyiz.Yani 100 pozitif sonuç çıkan gerçek hastanın sadece 18 tanesini yakalayabilmiştir,  yalnızca % 18 gerçek hastayı pozitif yakalamıştır. Geride kalan 100 hastanın 82’si pozitif olduğu, gerçek hasta olduğu halde onları yakalayamamıştır. Çok çok düşük bir yakalama performansıdır, test iyi değil, hatta çok kötüdür. Aynı tablodan % 98 NPV üretildiğini görmekteyiz. Yani SVH olmayan sapasağlam vakalardan, 100 sağlam vakadan 98 tanesini doğru olarak negatif yani sağlam olarak bulmuştur, sadece 2 hastada yanılmış, onları yanlış negatif bulmuştur.

Bir toplumda hastalık için : PPV düşük olduğunda, prevalansı da düşük olur. Prevalans düşük ( PPV düşük ) fakat sensitivite ( SE ) yüksek ise, YANLIŞ POZİTİF de ( YP ) yüksek olur.

Toplumda kanser testi taraması yapıldığında prevalans düşük çıkar. Dolayısıyla PPV de düşüktür. Bu test’de YP yüksek çıkar. Test ‘in SE’i yüksek olsa bile bu test için YP yüksek çıkar. Bu nedenle Tümör Marker tarama testleri iyi bir kanser tarama ve kanser doğrulama testi değildirler, çünkü toplumda kanser prevalansı düşüktür.

Çok kanser görülen ( prevalans yüksek ) izole bir toplumda, PPV yükseleceği için bu testler o toplumda işe yarayabilir. Örneğin Pulmoner emboli var mı ? Yok mu diye bir BNP / pro BNP test taramasını üç farklı sağlık kurumunda rastgele hastalara yapsak : Birinci basamaktaki prevalans, kesinlikle ikinci ( Devlet Hastanesi ) ve üçüncü basamaktaki ( Tıp Fakültesi veya Eğitim Araştırma hastanesi ) bulunacak prevalanslardan daha düşük olacaktır. Çünkü ikinci ve özellikle de üçüncü basamaklardaki hastanelerde klinik performans daha güçlüdür.