Tiroid Hastalıkları Biyokimyası

Bismillahirrahmanirrahim

Yaratan Rabbinin adıyla oku.

O, insanı‘’alak‘’dan yarattı.

96-ALAK Suresi 1,2.

TİROİD :

Tiroid  Glandı’nın Anatomisi ve gelişimi :

Tiroid hastalıkları ister dahili isterse harici olarak tedavi edilsin, tedavi eden hekimin bu bezin anatomisini ve detaylarını çok iyi bilme mecburiyeti vardır.Aşağıdaki şekilde gösterildiğinden daha karmaşık bir ağ yapı içersinde saklanmış bir hazine kutusu gibidir Tiroid glandı. Fasiyal venler, ön Juguler venler, Transvers sinirler, Tiroid kıkırdağı, Hiyoid kemik, Arteria Carotis Comminis’ler, İnternal juguler venler ve birçok kas yapılar sanki hep birlikte gizlemişlerdir tiroidi. Tiroidin komşulukları önden, aşağıdaki gibi basitçe şekillendirilebilir.

Tiroidin sırtı yani arkası ve yanları : Tiroid sırtını Trakea’ya dayamıştır.Trakeayı boğazlayan bir el gibi saran tiroid bezinin her iki yan arkasında özellikle de en arkadaki özefagus ile trakea arasında ve iç yanlarda REKURRENT LARİNGEAL SİNİRLER vardır ( operasyonda kesilmeleri vokal kord paralizisi yapar ).              Yine arkada  medialden laterale doğru sırasıyla : İnferior Tiroid arter, Arteria Carotis commünis, Nervus vagus ve iyice lateralde de İnternal Juguler venler bulunmaktadır. Aşağıdaki şekil, Tiroid glandının üstten görünümünü ve yakın komşuluklarını göstermektedir. Tiroid, paratiroid ve timus bezleri TİROİD KAPSÜLÜ ile çevrelenmişlerdir. Tiroid bezi asimetriktir.Sağ lob, sol lobdan büyüktür, ancak dekstrokardi durumlarında durum tam tersidir. Piramidal lob da aynı dokuyu içerir, bazen istmus bölgesi olmaz, bu durumda muayene sırasında palpasyonla trakea halkaları palpe edilir. Aşağıdaki şekilde Tiroid dokusunun farklı bölgelerinden salınan hormonlar gösterilmiştir.

Tiroid etrafındaki lenfatik damar ve nodlar da çok yaygındır. En bilinen nodül, DELPHİAN nodülüdür ve piramidal lobun krikoid kıkırdak ile birleştiği yerde görülür ve büyürse hissedilir. Ayrıca Torasik kanalın en üst ucundaki SENTİNEL VİRCHOW nodülü ise yine tiroiddeki olaylarda tutulur. Ayrıca bu iki nodül arasında hatta laringeal sinir etrafında da bir çok nodül vardır.

Görüldüğü üzere bu yakın komşuluk, Tiroid bezindeki gelişebilecek bir tümörün direk olarak örneğin İnternal Juguler ven’e bası yapmasıyla, servikal damarlarda dolgunluğa neden olabilir.

Tiroid Bezinin Gelişimi :

THYREOS yunan dilinde kalkan demektir. Tiroid bezine kalkan şekline benzediği için bu ad verilmiştir. Tiroid dokusu, Embriyo döneminin 2. Ayının başında veya 4. Haftanın sonunda FARİNKS KESELERİNDEN oluşmaya başlar. Embriyonun 3. Ayının sonuna doğru yani 1. Trimestir sonunda Tiroid bezinde tiroid hormon yapımı başlar. Bu durumda embriyonun 1. Ayında Tiroid dokusu yoktur. BİRİNCİ FARİNKS kesesinden Tiroid dokusu, dördüncü farinks kesesinden de trakea ve akciğerler oluşur. Embryonun 8. Haftasında artık tiroid bezi hilal şeklinde oluşmuştur.

Yine 2. ayda follikül yapı oluşur, 3. Ayda ise kolloid birikir. Tiroid bezini gelişmesini temin etmek için bazı faktörler salınır. Eğer bu faktörler olmaz ise tiroid bezi  eksik olabilir ( disgenezis ) veya çeşitli seviyelerde eksiklik olabilir. Bunlar : TİROİD TRANSKRİPSİYON FAKTÖRÜ  1 ( TTF 1 ), TTF 2, PAX 8 ( Paired homebox 8 ) gibi 3 önemli faktörlerdir. Bunlar Tiroid bezinde hangi ünitler var ise ( Tg,TPO, NIS, TSH-reseptörü v.s. ) hepsinin sentezini kodlayan genlerin indüksiyonunu yaparlar. Yukarıdaki şekilde şematik olarak anne karnındaki embryodaki Tiroid bezinin safha safha gelişimi gösterilmiştir. Akromegalide guatr olmasının nedeni IGF – I ve GH’dur. Ayrıca İnterleukin’ler de tiroid bezini büyütürler.

Tiroid bezi karşıdan bakıldığında U şeklinde görünür, H şeklinde de görünebilir. Bilindiği gibi embryo ve fetus anneden gelişimi için devamlı surette Tiroid Hormonları alır. Plasenta burada iyi bir nakil köprüsüdür. Paratiroidler de 3. Ve 4. Farinks keselerinden oluşurlar. Ayrıca eğer abberant bir paratiroid bezi de oluşmuşsa, bunun da kaynağı 3. Faringeal kesedir. Ayrıca 3. Faringeal keseden, çocuklarda immün sistem koruması sağlayan ve LENFOSİT üreten, puberteden sonra yağ dokusuna dönüşerek kendini imha eden, TİMUS da oluşur.

Yukarıdaki şekilde faringeal poş veya keselerden köken alan dokular kısmen gösterilmiştir. Bir ayrıntı olarak her ne kadar Tiroid dokusu 1. Ve 2. Faringeal keselerin bileşke yerinden gelişirse de, az bir kısım da özellikle laterel tiroid dokusu 4. Faringeal poş’dan köken alır ve yukarıda ana doku ile birleşir. Bu arada tiroglossal kanal ( kapanmazsa erişkinde tiroglossal kist oluşur ) ve dil kökündeki foramen cecum kapanır. Normal gelişimde Tiroid dokusu da dil kökünden aşağı doğru kayar.Bu nedenle LİNGUAL TİROİD de dil kökünde meydana gelen tiroid dokusunun ektopik anomalisidir. Bu durum Tiroid sintigrafisi ile lingual bölgede iyot tutulumu ile kolayca anlaşılabilir.Bazen gelişim sırasında Tiroid dokusunun dil kökünden aşağıya doğru göç edişi daha da aşağı seviyeye ulaşır ve ancak mediastende durur ve burada aberan bir doku oluşur ve Aberan olarak substernal şekilde yerleşir. Normalde Piramidal lob da tiroglossal kanal artığıdır.

TSH Etkisi :

Tiroid dokusunun kusursuz çalışması öncelikle hipofiz bezi ile ilişkilidir.Çünkü buradan TSH ( Tirotropik hormon ) salınır. Yukarıdaki şekilde de kısmen gösterildiği gibi Adenohipofizden aşırı TSH salgılanması ve tiroid bezinin aşırı uyarılması : Tiroid bezinde hipertrofi- hipeplazi, kütle artışı ve normalden farklı olarak kolumnar epitel artışı yapmaktadır ve kolloid kısımın da azalmasına neden olmaktadır.Bu durum yukarıdaki şekilde kırmızı Tiroid dokusu ve turuncu renkli kolumnar epitelden oluşan folliküller olarak gösterilmiştir.Ayrıca bu etki dışardan enjeksiyonla TSH verilmesiyle de oluşabilir. Yine yukarıdaki şekilde sarı ile gösterilen alan sınırı da Ötiroid bir tiroid bezinin büyüklük sınırıdır. Bu durumda follikül hücreleri normal yapıda yani küboiddir. Tiroid hormonlarının aşırı yapılması Tirotoksikoz’a neden olur.                                                                 Yine yukarıdaki şekilde mavi renkle gösterilen tiroid bezi sınırı ise, TSH’nın az veya hiç olmadığı durumu göstermekte bu durumda bezde de bir küçülme meydana gelmektedir. Böylece dokuda İyot artarken, tiroid dokusunun I131 tutulumu azalmıştır. Aşağıdaki şekilde de gösterildiği üzere :TSH, alfa subüniti yönünden aşağıda gösterilen diğer glikoprotein hormonlarla aynı yapıdadır, farklılık beta subünitlerinin farklı oluşlarındadır. İşte bu BETA subünite nasıl amino asit takılıp uzatılıp uzatılmayacağı, bu zincire takılan karbohidtratların hangi seviyede ve ne şekilde takılacağını ve sonunda TSH sentezi yapılıp yapılamayacağını belirleyen hormonun adı  Hipotalamik TRH hormonudur ( Tirotropin  Releasing Hormon ). Böylece TSH sentezlenir ve salınır. Hem TRH hem de TSH, Tiroid hormonlarının NEGATİF FEEDBACK etkisi ile bastırılırlar, salınımları inhibe olur. TRH’nın

TSH, proteolitik enzimleri ve oksidatif enzimleri aktive eder, böylece Tg ( Tiroglobülin ) hidroliz olur ve T3-T4 dolaşıma salınır, ayrıca TSH egzoftalmusa da neden olur. Tiroid dokusunu büyütür. Tiroid hormonlarında artış, TSH’nın baskılanmasına, Tiroid hormonlarında azalma ise, TSH’nın adeno hipofizden daha fazla salınmasına yol açar. Burada dikkat edilmesi gereken nokta ise TSH’nın adenohipofizden yapılması, aslında HİPOTALAMUS’un elektrostimülasyonuna ihtiyaç duyar. Eğer dolaşımda tiroid hormonları az ise HİPOTALAMUS nörohormonlarla adenohipofizi TSH yapımı için uyarır.

İYOT :

Tiroid için esansiyel bir elementdir.Oda ısısında katı haldedir, mor renklidir. Doğada element halde değil, mineral halde bulunur. Metallerle birleşirse iyonik tuzlar yapar.Toksikdir.Periyodik tablonun 7A Halojen grubunda bulunur. Elektronegatiftir yani elektron alır. Molekül ağılığı 127 olmakla birlikte, 108’den 142’e kadar izotopları vardır. İyot 133.5 oC’de erir, 185.4oC’de kaynar. Aşağıdaki şekilde periyodik tablo ve iyot izotop dönüşümleri ve herbirinin yarılanma ömürleri gösterilmiştir. Tiroid bezinde bulunan iyot otokontrol sağlar. İyot eksikliği endemik olarak daha çok dağlık bölgelerde olur. İyot eksikliği en basit olarak hipotiroidi, kretinizm, mental ve büyüme geriliği yapar, iyot eksikliği ile birlikte SELENYUM eksikliği de var ise çocuklarda kretinizm’in nörolojik bulguları daha da ağırlaşır. Tuz ile veya besinlerle günlük önerilen ve dışarıdan gıdalarla alınması gereken iyot dozu 150 mikrog./gün olmalıdır, çocuklar için dozbiraz daha azltılabilir, idrarda da en az 10 mikrog./dl iyot atılışı olmalıdır.

Aşağıdaki şekilde de gösterildiği gibi Tiroid  bezindeki follikül hücrelerinde BAZAL YÜZEYDE iyot transportunu sağlayan Na-ATP’ase ( NIS ) vardır.       İyot eksikliği durumunda Tiroid kan akımı artar, böylece NIS daha da aktif hale gelir ve piyasada iyot bırakmaz, uçanı kaçanı tutar. Yani bu durumda iyot uptake’i artar.

Özellikle guatr nedeniyle ameliyata girecek hastalara dışardan iyot verilir. ÖTİROİD OLMAYAN KİŞİLERE İyot, eğer fazla miktarda verilirse, Tiroid bezinin kan akımı azalır, iyot tutulumu ve iyot organifikasyonu durur, buna WOLFF – CHAIKOFF etkisi denir. Wolff – Chaikoff etkisi ötiroid olan kişilerde görülemez. Aktif iyot transportu ayrıca tükrük bezleri, ince barsak, deri, meme ve plasentada meydana gelir. Bazal’den alınan iyot, apikal lümende MIT, DIT, T3 ve T4 sentezine katılır. Membran enzimi olan PEROKSİDAZ ( TPO ) enzimi yine aşağıdaki follikül yapısını gösteren şekilde belirtilmiştir.

TİROGLOBÜLİN ( Tg ) :

Yaklaşık 5000 amino asitten oluşan Tg’nin Molekül ağırlığı 660 000 D’dur. Çift zincir yapılıdır. Tg, aslında TİROZİN deposudur. Bu nedenle de her bir Tiroglobülin ( Tg ) molekülü 115 – 120 adet TİROZİL ünitesi içerir. Tg molekülünün en önemli özelliklerinden birisi de aktive olması için TPO ile eşleşmesi gerekmektedir. Aktive olması demek Tirozil kalıtlarını iyotlara takması demektir. Bu durumda Tg molekülünü aktifleştiren TPO da sinyal protein görevi yapmaktadır. Tg ‘i artıran yine TSH’nın artmış olmasıdır. Ne kadar çok Tg var ise o kadar çok da T3 ve T4 depolanmaktadır. Normal ötiroid insanlarda Tg molekülü çok çok az düzeyde serumda bulunur. Tiroid hastalarında ise belirgin olarak ortaya çıkar. Özellikle subakut tiroidit olgularında, radyo aktif iyot alımında kanda düzeyi artar çünkü folliküler hücreler bu durumlarda tahrip olurlar ve Tg de kana çıkar. Normal bir insanda, Tg çok büyük çapta bir protein olduğundan, fooliküler hücre duvarlarında bir hasar yoksa, kana çıkamaz. Bu nedenle de normalde kan düzeyleri oldukça düşüktür. Bir prohormon olan Tg, follikül hücresinin bazal yüzünde sentezlenir. Tg, sentezlendikten sonra apikal yüzeye oradan da kolloide doğru hareket eder.Üzerinde T4 ve T3’leri oluşturduktan sonra, onları görev yapacağı kan dolaşımına götürmek için,tekrar üzerinde T4 ve T3 hormonlarını da taşıyarak bazal yüzeye doğru hareket eder ( endositoz kesesi ile ). Bu durum aşağıda birbirini takip eden şekillerde teferruatlı olarak gösterilmiştir. Tg sentezini de onun gen transkripsiyonunu artırarak etki yapan TSH molekülü uyarır ve sağlar. Tabi ki şu konuda unutulmamalıdır : TSH , cAMP aracılı etki yapar. Tg’e bağlanan MIT ve DIT aslında bu halleriyle etkisiz bileşiklerdir.

TİROİD  HORMONLARI :

Tiroid  ( guatr ) hormonları yani T4 veT3, tüm vücudu kontrolde tutar. Tiroid bezi kandaki iyotu yakalar, onları kullanarak TİROZİN aminoasitlerine takar ve tiroid hormonlarını yapar. Vücudun hızlı büyüme yaptığı, dolayısıyla da hücrelerin de aşırı bölündüğü, çoğaldığı zamanlarda ( bebekler, adölesan ), tiroid yanından geçen her iyodu tutar, hele bu iyot radyoaktif iyot ise daha iyi tutar, bu durum hem tanıda hem de tedavide işe yarar, ama nükleer radyoaktif iyot serpintisinde kanserojen gelişime de en çok bu kişiler ( bebekler ve adölesanlar ) duyarlı olur.  İYOT toprakta ihmal edilebilecek kadar az bulunan bir iz element olduğundan, toprakta yetişen sebze ve meyvelerle iyot alımı ihmal edilebilecek kadar düşük seviyede kalır. Yaklaşık 5000 amino asitlik bir PROHORMON olanTiroglobülin ( Tg ) molekülü, yaklaşık 115 TİROZİN amino asidi kalıntısı içerir, %10’u da karbohidratlarla glikozillenmiştir.% 1’i de iyotlanmıştır ki bunun da çoğu DIT ve MIT şeklindedir.  Bu durumdaki Tg’den oluşan T4, T3’ün yaklaşık 7 katıdır. Yani neredeyse tamamı T4 oluşturur. Bilindiği gibi aktif olan ise T3 molekülüdür, T4 ( Tiroksin ) ise daha ziyade periferdeT3’ün deposu gibi davranır.

Yukarıdaki şekilde Tiroid bezi içinde folliküler hücreleri organizasyonuyla kolloid yapının oluşması resmedilmiştir. Şekil’e dikkat edilirse Folliküler hücrelerin organizasyonuyla oluşturulan kolloid yapı, tıpkı bir oyuncak fabrikası gibi,Tirozin’e iyotların  kolunun bacağının  takıldığı ve  Tiroid hormonlarının oluşturulduğu yerdir. Aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi oral yoldan alınan İNORGANİK  İYOT ( I = İyodür), GİS’den kan dolaşımına geçer ve kapillerle follikül hücrelerinin bazal yüzüne kadar ulaşır. Burada kolaylaştırılmış transport ile sodyum kanalı ( Sodyum iyot transporter = NIS = SIS ) ile kandan follikül hücresine geçen İYODÜR, artık hücre içine girmiştir. Aslında Tiroid bezindeki iyot konsantrasyonu kandakinin en az 20 – 30 katıdır fakat, ‘’tok evin aç kedisi gibi ‘’ Tiroid bezi dolayısıyla SIS ( NIS ) her iyodürü yakalayıp follikül hücresi içine almak ister.Bu işlemde görev yapan SİS, ATP’ase bağımlıdır.Bu SİS’i siyanür( tiyosiyanat = SCN ) ve çamaşır suyu ( CLO4 ) ve Perteknetat ( TcO4 =Teknesyum99m = Tc99m) bloke eder. Bu blokaj kompetitif inhibisyonla olur. Bu nedenle Tiroid sintigrafilerinde de düşük doz radyasyon ihtiva eden Tc99m kullanılır. İyot yerine SİS proteinine Tc99m bağlanır. Tc 99m sintigrafisi hamilelerde kontrendikedir, plasentayı geçer. SIS, en çok tiroid bezinde bulunmakla birlikte az miktarlarda tükürük bezleri, meme bezleri, plasentada da bulunur. Azalmış İyot düzeyleri SIS ( NIS ) sentezini uyarır, böylece iyot tutulumu artar. Çünkü iyot azalınca Tiroid bezi paniğe girer ve etraftaki her iyodu yakalayabilmek için SIS sentezini artırır. İyot miktarı artınca da bu sefer iş tersine döner, fazla iyot, SIS sentezini durdurur ve iyot uptake’ni azaltır. NIS geninde mutasyon ( PENDRİN GENİNDE MUTASYON vardır) olursa, İyodun organifikasyonu bozulur, hastalarda konjenital hipotiroidi + Guatr + sensörinöral işitme kaybı olarak ortaya çıkan PENDRED sendromunda 7. Kromozom kusurludur, otozomal resesif geçiş gösterir, Hollander sendromunda ise yine aynı tip işitme kaybı vardır fakat guatr ötiroiddir. Bilindiği gibi 7. Kromozom kusurlarına bağlı ayrıca kistik fibrozis, Ehlers Danlos , Hemokromatozis, Osteogenezis imperfekta gibi rahatsızlıklar oluşabilmektedir.

T3-T4 Sentezi :

Yukarıdaki şekilde de bu durum açıkça belirtilmiştir. Hatta follikül hücresi içine giren  iyodür, okside olmak zorundadır. Bunun için de oksidaz enzimleri kullanılır. Bu enzimin adı TPO yani Tiroid Peroksidaz’dır. İyodu okside edebilen tek organ Tiroid bezidir. TPO enzimi yardımıyla ve ortamdaki Hidrojen Peroksit ( H2O2, kaynağı NADP+ àNADPH2 dönüşümüdür ) katkısıyla, İyodür okside hale yani + değerlikli hale gelir.

Aşağıdaki şekilde bu geçiş sırası gösterilmiştir. Diğer yandan da kolloid içersinde bekleyen önemli bir protein vardır ve adı da Tirozil kalıtlarını içeren TİROGLOBÜLİN ( Tg )’dir. Kolloide geçen okside iyot, Tiroglobülini iyotlar ( İyodifikasyon ). Tg molekülü bir yandan bu şekilde iyotlanırsa da bir yandan da içerdiği TİROZİN amno asidi kalıtlarına birer( MIT )- ikişer ( DIT ) iyot takar,hatta bunlar da yine Tg üstünde organifikasyona tabi olurlar ve iki DIT birleşir T4 yapar, bir DIT bir MIT birleşir T3 yaparlar ( Kenetlenme ). Tüm bu grupların hepsi depo gibi Tg üzerinde taşınır. Bu durum aşağıdaki şekilde safha safha gösterilmiştir ( BİYOKİMYA 1990  TUS SORUSU ).

T3-T4 Sentezinin BLOKAJLARI :

Tabi ki bu kadar kusursuz bir mekanizmanın da mutlaka harici düşmanları olacaktır. Bunların en önemlisi SİYANÜR ve Perklorat yani çamaşır suyudur. Diğer bir blokaj yapan madde Anti tiroid ilaçlar olan Tiyoüre grubu ilaçlardır, bunlar : Tiyoüre, Tiyourasil, Propiltiyourasil, Metimazol dür. Aşağıdaki şekilden sonra gelen şekilde formüller Tiyoüre grubu antitiroid ilaçları göstermektedir. Bu grup ilaçlar iyodun okside olmasını bloke ederler. Bunun için de öncelikle bloke ettiği enzim TPO’dır. Aslında şekillerde her ne kadar TPO sadece iyodun oksidasyonunda görev almış olarak gösterilmişse de, iyotlanma yani organikleştirme ( okside iyod’un, Tg’deki Tirozin kalıtlarıyla birleşmesidir)’de de TPO görev alır. Böylece organikleştirme tamalanmış olur. Bu şekilde iyotla – tirozin, Tg tarafından evlendirilmiş olur, Her ne kadar tirozin ile iyot aracı Tg olmadan evlenebilirlerse de, bu nikahın geçerliliği yoktur, hücrelerce tanınamaz. Aktif olabilmeleri ve uzun süreli olmaları için mutlaka evlendirme işleminde Tg organizasyonu gereklidir. Propiltiyourasil, T4àT3 ‘ün dönüşümünü de bloke eder, buradaki enzim olan deiyodinazı bloke eder. Aşağıdaki şekilde Antiaritmik ilaç olan AMİODARON ve bir beta blokör olan PROPRANOLOL ilaçlarının kimyasal etkileri gösterilmiştir. İlaç düzeyleri, ileriki dönemlerde FT4 düzeylerine göre ayarlanır. Tedavi ile tam remisyon 2 yılda sağlanır.Tedavi bırakılırsa nüks kaçınılmaz olur.Antitiroid ilaçların en önemli komplikasyonu AGRANÜLOSİTOZ’dur.

Nüks Tedavisinde kullanılan Radyoaktif iyot da ( Gebelik ve Laktasyonda kontrendikedir ) yıkıma neden olur, ayrıca bu Radyoaktif iyot tedavisi sonrası bir tirotoksik kriz de gelişir, uzun dönem etkisi olarak ise yıllar sonra bu hastalar hipotiroidiye girerler.Tedavi sonrası Nüks, erkeklerde daha sık görülür.Radyoaktif iyot replasman tedavisi alan hastalara ve çevreye Radyasyon Güvenliği Kuralları uygulanır( Çocuk ve hamilelerden uzak tutulur, vs. ). Radyoaktif İyot, tiroid üzerindeki tedavi edici etkisini 2- 3 ayda ancak gösterir. Tedavi sonrası, Radyasyonun beze tahribatı ( tiroidit ) sonucu ağrı olabilir. Radyoaktif iyot tedavisi alan kadın hastalar, ancak 1 yıl sonra hamile kalmalıdırlar. Tiroid patolojilerinde oftalmopati de dikkatle takip edilmelidir. Metimazol, plasentayı geçer ve Fetal Ölümcül APLASİA CUTİS CONGENİTA ( deri, kemik ve dura yoktur )  ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.

Görüldüğü gibi yukarıdaki şekilde FT4, merkezi bileşikdir. Zaten TSH ile birlikte en önemli teşhis materyali de FT4’dür. FT4’deki 2 kat olan bir değişiklik TSH’da 100 kat değişikliğe neden olur.

Yukarıdaki şekilde Tip III Antiaritmik ilaç olan AMİODARON ( Yapısı Tiroid Hormonuna benzer ) ve bir beta blokör olan PROPRANOLOL ilaçlarının kimyasal formülleri gösterilmiştir. Dikkat edilirse Amiodaron molekülünde 2 adet de bağlı iyot bulunmaktadır. Bu iyot eğer eksik iyotu bulunan bir hastaya verilirse iyot eksiğini kapatacağı için, Tiroid hormon yapımını uyarır yani Hipertiroidi yapar. Eğer bu hastada iyot fazla ise o takdirde de Wolff- Chaikoff etkisi ile tiroid hormon yapımı durur ve hipotiroidi görülür, Ayrıca T4 à T3 dönüşümünü de Amiodaron, deiyodinazı bloke ettiği için ve aktif hormon olan T3 azalacağından, Hipotiroidi tablosu görülür, bu tablo genellikle amiodaron tedavisinin başında görülür. Bu hastalarda T4 artar, rT3 artar ve T3 azalır, buna bağlı TSH da artar. Amiodaron’a bağlı hipotiroidi tablosu çok nadir olmakla birlikte ve ilacın kesilmesine bile gerek kalmadan levotiron verilerek düzeltilebilirken, özellikle kadınlarda ve Anti-TPO pozitif olan bireylerde görülmesi de dikkat edilecek bir husustur.Amiodaron yağ dokusunda depo edilir ve 6 ay boyunca yavaş salınımlı iyot etkisi yapar. İşte bu durumda aslında AMİODARON kullanırken değil de, ilaç kesildikten 6 ay sonra, bu yavaş salınım nedeniyle hipertiroidi tehlikesi iyatrojenik olarak ortaya çıkar. Multi nodüler guatr var ise, İyot yükünü veren Amiodaron, JOD-BASEDOW ETKİSİ ( Jod-Basedow Fenomeni : İyot alımı hipertiroidiyi agreve eder, bu olay Wolff-Chaikoff etkisine ters çalışır )oluşturur. Tabi ki Amiodaron’un bu etkileri bölgesel iyot alma alışkanlıklarına göre de değişecektir. Çok iyot alan bölgelerde Amiodaron Hipotiroidi yapmaya meyilli iken, iyot’dan yetersiz alımın olduğu bölgelerde ise hipertiroidi yapmaya meyillidir.

Propranolol da aynı şekilde T4 à T3 dönüşümünü bloke ederek hipotiroidi tablosu oluşturur. LİTYUM ilacı kullanan hastalar, Tiroid hormon salınımını durdururlar ve Hipotiroidi tablosu oluştururlar.

Yeniden  TPO’ya dönersek : TPO, kenetlenmede yani DIT – MIT birleştirilerek T4 ve T3 oluşturulmasında da görev alır.                                                                           Bir diğer blokaj yapan madde ise sülfonamid grubu antibiyotiklerdir.Sülfonamidler iyodun Tirozine Tg molekülündeki iyodinasyonunu bloke ederler. Aşağıdaki şekilde ne şekilde ve hangi seviyede blokaj yaptıkları resmedilmiştir. TSH’nın da uyarı yaptığı kısım follikül hücresi içine  iyot alan kanaldır ( SİS ).

Kolloid içinde yüklü bir depo haline gelen Tg molekülü artık tekrar follikül içersine ENDOSİTOZ ile girecektir. Aşağıdaki şekil de bu durumu göstermektedir. Aşağıdaki şekilde de gösterilen yüklü Tg molekülü bir kese içersindedir ve Yükleri de MIT ( Mono iyodo Tirozin ), DIT ( di iyodo tirozin ), T3 ( Tri iyodo Tironin ), T4 ( Tiroksin, Tetra iyodo Tironin )’dir.

Kolloidden endositozla follikül hücresi içine giren kese içindeki yüklü Tg molekülü, üzerine LİZOZOMLARI çeker. LİZOZOMLAR içerdikleri enzimlerle bu kese içindeki yüklü Tg molekülünü yapı taşlarına ayırırlar ( HİDROLİZ )( BİYOKİMYA 2011 TUS SORUSU ). Dikkat edin param parça yapmıyor sadece en faydalı oldukları şekle göre en son oluştukları ünitler olarak ayırıyor ! Yüce Allahın milyarlarca Hikmetlerinden biridir bu da.Böylece aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi başlıca 2 ana gruba ayrılma olur. Birinci ayrılan grupta oluşan MIT ve DIT’lar meydana gelir. İkinci ayrılan grupta ise nihai olarak oluşan T4 ve T3 hormonları ayrılır ve proteolitik enzimlerin katkısıyla doğrudan kana geçerler. Buradaki proteolitik enzimlerin aktive edilmeleri de TSH ( Tirotropik Hormon ) ile olur.

Aşağıdaki şekilde : T4 ve T3’ün proteolitik enzimlerin katkısıyla ( TSH tarafından uyarılır ) kan dolaşımına geçişi, Çok uzun bir yarı ömüre sahip olan T4’ün genellikle TBG ( Tiroksin Binding Globulin, İnter alfa globulin ) ile bağlanarak taşınması, bazen de TBPA ( Tiroksin bağlayıcı prealbumin ) ile taşınması,T3’ün ise genellikle ALBUMİN’e bağlanarak taşınması, Özellikle T4’ün Karaciğere geçişi ve burada suda erir hale gelmek için karaciğerde glukuronik asit ile konjugasyona uğraması ve safra yolu ile barsağa atılması ve buradan tekrar kana dönmesi, hem T3 hem de T4’ün böbrek yolu ile metabolitlerine dönüşerek idrara çıkması ( İyodür, asetik asit, pirüvik asit ) özet halinde resmedilmiştir ( BİYOKİMYA 1999 TUS SORUSU ). Ayrıca folliküler hücre içersinde cereyan eden proteolitik enzimlerin yani hidroliz olayının ( Tg ‘den T4 ve T3’ün serbestleşmesi ) aktivatörü olarak TSH hormonu, inhibitörü olarak da İYODÜR ( Yüksek doz iyot ) gösterilmiştir. Dolayısıyla sırf bu etkisinden dolayı hipertiroidide dışardan ilaç olarak iyot vermek yararlıdır, çünkü verilen iyot aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi proteolitik enzimlerin hidroliz olayını bloke edeceğinden, Yani Tg molekülünden T4 ve T3 serbestleşmesi olayı gerçekleşemeyeceğinden, kana tiroid hormonu geçemez.

Şu unutulmamalıdır hem T4 hem de T3’ü en kuvvetli bağlayabilen TBG’dir. T4 ve T3’ün proteine bağlanmayan kısmına Free ( serbest ) denir ve aktif olan hormon kısımları da bunlardır. T4 serumda çok uzun süre kalırken, T3 çok çok az bir zaman kalır ( yarı ömürleri farklıdır ). TBG karaciğerde sentezlenir, gebelikde daha fazla sentezlenir. Öströjenler, oral kontraseptifler,tamoksifen kullanımları TBG’nin karaciğerde sentezini artırırken, Anabolik steroidler, kortikosteroidler, Androjenler, fenitoin, propranolol kullanımları da TBG düzeyini azaltırlar, böylece serbest Tiroid hormonlarının TBG’e bağlanmasını azaltırlar ( BİYOKİMYA 2012 TUS SORUSU ). Özellikle salisilatlar , T4 ve T3 ile yarışarak ( kompetitif )  TBG’ye bağlanırlar, tiroid hormonlarının TBG’ye bağlanmasını engellerler. Böylece bu yarışmalı durumda Tiroid hormonlarının serbest kısımları etkilenmeksizin, total  düzeyleri azalmış olur. Yani bağlayıcı proteine yarışmalı inhibisyonla bağlanan diğer moleküller ( salisilat, fenitoin vs ), tiroid hormonlarının serbest düzeylerine etkisizdirler, oysa total düzeyleri azaltırlar. Daha az duyarlı ve daha az oranda tiroid hormonu bağlayan proteinlere gelirsek : TRANSTİRETİN ( TTR, TBPA, Tiroksin bağlayıcı pre albumin ) de çok az oranda T4 bağlar, Albumin ise T3’ü daha çok bağlar, bu hormonları bağlayarak klirenslerini  de azaltırlar. Aşağıdaki şekilde bu durumlar da gösterilmiştir. Örneğin aspirin alan kişilerde Total T4 düzeyi azalırken, serbest T4 düzeyi artabilir.

Unutulmamalıdır ki : Kanda proteinlere bağlı olarak taşınan T4 ve T3 hormonları inaktif durumdadır. Proteinlerden ayrılırlarsa aktif hale geçerler. Fakat Tiroid hormonlarının yeterince etkili olabilmeleri için de klirenslerinin çok hızlı olmaması gerekir, bunu da en iyi TBG, TTR ve albumin gibi taşıyıcı proteinler sağlarlar. Özellikle gebelikde ÖSTRÖJENLER, Öströjen içeren oral kontraseptif ilaç alanlarda TBG klirensi yavaşlar ve bu nedenle de TBG düzeyi arttığı için , gebelikde total tiroid hormon düzeyleri artar,  aktif yani serbest tiroid hormon düzeyi normaldir. Aşağıdaki şekilde bu durum gösterilmiştir. Dikkat edilirse TSH düşüklüğü ile HCG yüksekliği gebelik de siyah ve beyaz gibi birbirine zıt ve aynı zamanda olmaktadır. Aslında Gebelikde HCG hormonu bazı zamanlar TSH Reseptörünü uyarır ve geçici bir hipertiroidi tablosu yapar, bazen de bu durum Hiperemezis Gravidarum tablosu ile kendini gösterir. Hamilelikte Protein sentezi arttığı için pozitif bir nitrogen dengesi vardır ( BİYOKİMYA 2005 TUS SORUSU ).

Androjen verilmesiyle de TBG klirensi hızlanır, böylece aktif Tiroid formları artar, total tiroid hormon düzeyi ise azalır. Çünkü androjenler, öströjenlere zıt olarak TBG düzeyini azaltırlar. Nefrotik sendromda, Cushing sendromunda, Glukokortikoid ilaçların alımında da TBG azalır.

Ayrıca FUROSEMİD, FENİTOİN, KARBAMAZEPİN, SALİSİLATLAR, HEPARİN ve NSAİ ilaçlar da TBG’e veya protein’e Tiroid Hormon bağlanmasını azaltırlar (BİYOKİMYA 2012 TUS SORUSU ). Birçok hastalık veya ilaçlar, Tiroid hormonlarının proteine bağlanmasını etkileyebildiği için, totalden ziyade  tiroid hormonların serbest formlarını değerlendirmek daha değerli bir yaklaşım olur.

Gebelikde ve Yenidoğanda TİROTOKSİKOZ :

Bir gebe muayenesi esnasında aşağıdaki şekilde gösterilen bulgular ve kan düzeyleri tesbit edilirse, Fetal Tirotoksikoz meydana gelmiş olabilir, hatta anneden fetusa geçen antikorlar, yenidoğanda geçici neonatal tirotoksikoz meydana getirebilirler ( KLİNİK 2011 TUS SORUSU ).

X’e bağlı TBG eksikliğinde ötiroid kliniğe sahip hastalarda ( serbest formlar ve TSH normaldir ) Total tiroid hormon düzeyleri ise azalmıştır. Tedavide hiçbir şey yapmamak gerekir, çünkü tiroid hormonlarının bağlanacağı protein olmadığından, tiroid hormonunun klirensi çok hızlı olur ve tiroid hormonları etki yapacak kadar kanda kalamaz.

FAMİLYAL DİSALBUMİNEMİK HİPERTİROKSİNEMİ ( FDH ) :

TBG, TTR ve Albumindeki gen mutasyonlarında, Tiroid hormonlarının bu proteinlere bağlanma aktivitesi ve affinitesi artar. Yani Taşıyıcı ve bağlayıcı protein Mutasyonlarında Total Tiroid hormon düzeyleri artar. Bu durumun ötiroid olan bir kişiyi HİPERTİROKSİNEMİ tablosuna sokacağı aşikardır. Bu tip taşıyıcı yada bağlayıcı proteinlerde mutasyon sonucu gelişen hipertiroksinemiye FAMİLYAL DİSALBUMİNEMİK HİPERTİROKSİNEMİ ( FDH ) denir ve sadece Total T4 düzeyi artmıştır. Bu FDH ötiroid hipertiroksinemisi ndeki Total T4 artışını başka durumlar da ortaya çıkarabilir. Bunlar yani Total T4 artışı yapan durumlar başlıca :   

FDH ( otozomal dominant ) başta olmak üzere,                                                    TBG ‘nin Öströjen-5FU-Hepatit-Siroz-AİP gibi durumlar nedeniyle aşırı üretildiği durumlar,                                                                                      Adacık tümörlerinde Artmış TTR, propranolol ve amiodoron gibi ilaçlarla azalmış T4 deiyodinasyonu,                                                                                                      Tiroid hormon reseptörü  BETA ünitinin mutasyonlarının neden olduğu TİROİD HORMON DİRENCİ ( THD = THR = Tiroid Hormon Rezistansı, otozomal Dominant, Tiroid hormonlarının serbest formları ve TSH artar, sanki hipotiroidi bulguları olur, zeka – dikkat azalır, guatr, taşikardi olur, TEDAVİ VERİLMEZ ) ,   

Amfetamin alınması, Akut hastalıklar ve psikoz’un neden olduğu Hasta – Ötiroid Sendromunda da hormon-protein ayrılması kolayca olur ve                                                       Yüksek rakımda bulunma gibi durumlar da bu duruma iyi bir örnektir. Tüm bu durumlarda da Ötiroid Hipertiroksinemi olur.

DEİYODİNAZ’LAR :

Aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi :Folliküler hücre içindeki fazla DIT ve MIT’lar da yeniden parçalanacaklardır.Ama yine en yararlı şekilde ! Buradaki parçalayıcı enzim DEİYODİNAZ’dır. İyodürü ayırır ve tekrar başlangıçtaki TPO enzimi ile organifikasyon döngüsüne sokar. Fakat her her geri kazanılan İyot da, tiroid hormon yapısına giremez. DIT ve MIT’lardan iyot da ayrılınca geriye sadece TİROZİN’ler  kalır. Tirozin de Follikül içinden kolloide geçerek Tg molekülüne dahil olur. Bu durum da en ayrıntılı şekilde aşağıda gösterilmiştir.

Başlıca 3 tip DEİYODİNAZ vardır.

Bunlar Tip 1  DEİYODİNAZ ( En Düşük affiniteli olandır, Tiroid, Karaciğer ve böbrekte  bulunur),                                                                                                   Tip  2 DEİYODİNAZ ( Affinitesi en yüksek olandır, Hipofizde, Beyinde, Kahverengi yağ dokusunda, tiroidde  ve  HEMANJİOM dokusunda bulunur, T4 à T3 dönüşümünü artırır ) ve                                                                                        Tip 3 DEİYODİNAZ  ( rT3 oluşturur, T4 ve T3’ün her ikisini de inaktive eder )’dır.

Bilindiği gibi kolloid içersinde 2 DIT’dan T4, 1 DIT ve 1 MIT’dan T3 oluşmaktadır. Eğer iyot bolsa ve Tiroid bezine çok miktarda iyot giriyorsa daha ziyade DIT oluşur ( DIT bilindiği gibi Fenil – Tirozin halkalarından oluşur ), iyot eksikliği var ise bu sefer de daha ziyade MIT oluşur. Aynı şekilde iyot bolsa ve her şey normalse T4/T3 oranı 7/1 iken, iyot eksikliğinde MIT’lar daha fazla olacağından, T3 daha fazla oluşur sonucunda da T4/T3 oranı azalır. T3 tiroidin aktif hormonudur, çünkü hedef dokular T3’ü, T4’e göre çok çok daha kuvvetle bağlar.Kanda dolaşan T4’ün 2/3’ü perifer dokularda deiyodinasyona  uğrar ve T3 ile rT3 oluşturur. Aşağıdaki şekilde bu durum yeşil oklarla gösterilmiştir. İşte tam da bu çevirimde ortama PROPİLTİYOURASİL  veya bir beta bloker olan PROPRANOLOL gelirse,  bu çevirimi bloke eder. Ayrıca rT3 de özellikle fetusda çok miktarda üretilir. Karbohidrat açlığında da rT3 artar.

Ötiroid durumundaTiroid hormonlarının proteinlerin sentezi üzerine önemli etkileri vardır. Growth Hormon ( GH ) geni, sentez için T3 ve glukokortikoidler tarafından uyarılır ve böylece daha çok GH sentez edilir ve Büyüme ve gelişme olur. Fakat eğer hipertiroidi durumu varsa yani T3 çok miktarda kanda dolaşıyorsa, bu sefer de protein sentezi durur, hatta protein yıkımı artar, İnsülin direnci artar, Hiperürisemi meydana gelir, Karaciğer hepatosit membranındaki GLUT 2 sayısı artar, Glikojenoliz meydana gelir. Hipertiroidi ‘de T3 artışında Tüketim yani katabolizma arttığı için eritrosit içi 2,3DPG düzeyi arttığı için anemi meydana gelir, aslında hipotiroidide de anemi görülebilir. Hipertiroidi durumlarında trigliserid ve LDL kolesterol düzeyleri azalırken, kolesterolün safra atılımı artar.Hipertiroidi durumlarında T3 ve T4 hormonlarının artışı sonucu tüm vücuttaki enzim aktivitelerini artırırlar, ATP tüketimi ve buna bağlı hücrelerde ısı artışı üst seviyelere çıkar, Hücre içine sodyum sızar, hücre içi pH değişir ve hücre içi enzim aktivitesi daha da artar. Aşağıdaki şekilde T4 ve T3 hormonlarının etkilendiği uyarıcılar ve etkileri gösterilmiştir. Özellikle Tiroid bezinde mast hücrelerinin çok oluşu, bu bezden daha çok serotonin salınmasına ve T4 ve T3’ün salınımını uyarmasına neden olmaktadır.

 T3 özellikle kalp kası hücrelerine kalsiyum girişini artırır, böylece kalbin iletim hızı-volümü artmaktadır. Dopamin ve somastatin’in de bloke edici etkileri aşağıdaki şekilde gösterilmiştir.

Yukarıdaki şekildeki sıralama aslında kısmen TSH – R ( TSH reseptörlerinde ) de böyledir. Önce TSH reseptörü ( TSH – R ) uyarılır, ardından G proteininin alfa subüniti uyarılır, bu durum cAMP’ye dönüşü artırır, TSH sentezlenir ve salgılanır, TSH da PL C’yi aktive ederek, PIP dönüşümünü başlatır.

Aşağıdaki şekilde ise Hipotalamus uzanatılı olarak T3 ve T4 ‘ün salınımı gösterilmiştir.Özellikle Nor adrenalinin TRH’ı uyarıcı etkisi önemlidir. Özellikle aktif formdaki T3 hormonunun etkileri de gösterilmiştir.

 REFETOFF SENDROMU ( Tiroid Hormon Direnci ) :

Tiroid Hormonları, nükleer reseptör olan  TİROİD RESEPTÖRLERİ ALFA ve BETA ‘ya bağlanarak hedef hücrelerde etki ederler. Beta’da mutasyon olursa THD ( Tiroid Hormon Direnci ) gelişir.Tiroid reseptörü Alfa ve beta,  hücre çekirdeğinde bulunurlar ve aşağıdaki şekildeki gibi Tiroid hormonuna bağlanarak, sentezlenecek protein için gen ekspresyonuna neden olurlar.

Yukarıdaki şekilde T3 çekirdek içine girerek TR ( Tiroid reseptörüne ) bağlanmakta ve böylece RR ( Retinoid Reseptör ) ve TR üstünde baskılama yapan Repressör protein bunlardan ayrılır, baskı kalkar ve gen ekspresyonu olur ve protein sentezi veya başka bir işlev meydana gelir. Buradaki örnekte T3’ün verilmesinin nedeni : T3, T4’den en az 10 kat daha kuvvetli bağlanır, bu nedenle de T3 daha aktiftir.

Yukarıdaki şekilde de gösterilmeye çalışılan Tiroid Hormon Direncini ilk kez 1967 yılında Dr. REFETOFF bulmuştur ( REFETOFF SENDROMU ). Tiroid Hormon Direnci veya rezistansı veya Refetoff Sendromunun yukarıdaki şekilde de kısmen anlatılan kimya-moleküler patolojisine göz atarsak : 3 farklı proteinin sorumlu tutulduğunu görürüz. Bunlar TRb ( Tiroid Reseptör beta ), MCT8 ( Tiroid Membran Transporter ) ve  SBP2 ( Selenosistein Binding protein, normalde deiyodinaz üretir, mutasyonunda infertilite ve kısa boy oluşur ) proteinlerdir ve bu özel proteinlerin mutasyonu Tiroid Hormon direnci oluşturur. Bilindiği gibi TR’leri 2 ana gruptur : TRb ( 3 nolu kromozom kodlar ) ve TRa ( alfa, 17 nolu lromozom kodlar ). Bunların da 2 alt grubu vardır : TRb 1, TRb2, TRa1, TRa2. Bunlardan sadece normalde TRa2, T3 hormonunu bağlayamaz aksine diğer TR’lerini de inhibe eder. Aslında TR’lerindeki mutasyon, kısmen olur, tam olarak olamaz, eğer öyle olsaydı çok ağır semptom ve bulgular görülürdü, yani mutasyon dar bir bölgede olur.

Fiziki Muayenede önemli noktalar :

Boyun muayenesinde önden ve yandan inspeksiyon ilk aşamadır. Hastanın boyun muayenesinde öncelikle boyun kaslarını gevşetmek gerekir ve bunun için de hastanı kafası dolayısıyla boynu hafifçe öne eğilir. Hastaya su içirilir ve palpasyonla tiroidin hareketi tesbit edilir, büyüklüğü oranlanır. Eğer muayene sırasında tiroidin alt lobu tam olarak palpe edilemiyorsa retrosternal yerleşim söz konusu olabilir ve bunu da en iyi anlamanın yolu : PEMBERTON bulgusudur.

Yukarıdaki şekilde yapılışı gösterilmiştir. Pemberton bulgusu tiroidin torasik girişi tıkadığını ve retrosternal olduğunu gösterir.Ayrıca Tiroid  bezi üzerinde yerleşmiş herhangi bir kitle varsa ve hastaya dilini dışarı çıkarması söylenirse eğer bu kitle tiroglossal kist ise yukarı doğru hareket eder ve biz bunu görürüz.

Ultrasonografi nodüler tiroid hastalıklarında son derece gereklidir, nodülün, LAP’lerin, metastazın ve büyüklüklerinin izlenmesinde hatta ince iğne aspirasyon biyopsilerinde bile hedefi bulabilmek için son derece yararlıdır.

Tiroid İnceleme Testleri :

İlk bakılacak test TSH’dır. TSH’nın normal, baskılanmış veya artmış olduğunun tesbiti çok önem arzeder. En hassas test yöntemlerinden biri olan IRMA ( İmmüno Radyo Metrik Analiz ) test yöntemi kullanılmalıdır. Dördüncü kuşak TSH analizlerinde normal TSH düzeyinin binde birlik düzeylerini bile ( < 0.004 mU/ L ) ölçebilmek mümkündür. Çok hassas olan IRMA testi kullanılmışsa, TRH stimülasyon testine bile ihtiyaç yoktur.

Genellikle hastaların serbest T4 ve TSH ölçümleriyle tirotoksikozu değerlendirilebilir, çok nadir hasta grubunda ( % 5 ) T3 tirotoksikozu olur ve bu durumda TSH baskılanmış görülür fakat FT4  normal seyir izler, sadece FT3 artmıştır. Dolayısıyla bu gibi hastalarda FT3 de istenmelidir. Aslında FT3’ün isteneceği yegane durum da budur. Diğer tüm durumlarda TSH ve FT4 istenir. Aşağıdaki şekilde Tiroid patolojisi düşünülen olgularda test istemi için bir algoritma verilmiştir. Aşağıdaki algortimada da görüldüğü üzere Normal sınırlar içersinde bulunan bir TSH değeri hem hipotiroidiyi hem de hipertiroidiyi daha doğrusu Graves’i ekarte eder. Tiroid hastasında oftalmopati varsa, optik sinir basısı ve korneal ülser gelişmemesi için yakın takip şarttır. Graves tedavisinin antitiroid ilaçlarla yapıldığı hastaların neredeyse beşte birinde tiroid bezi tahrip olur, bu nedenle de hipotiroidi özellikle de otoimmün hipotiroidi gelişir.

En önemli ve güvenemeyeceğiniz oynak durum TSH yükseklikleridir, çünkü birçok olay buna neden olabilir. Yani yalancı hipotiroidik durum sık rastlanır. Baskılanmış TSH ise genellikle yanıltıcı olmaz ve hemen her zaman tirotoksikozu gösterir. Eğer bir kişide hipofizer bir hastalık varsa bu durumu değerlendirmek için asla TSH testi kullanılamaz, çünkü değişkenlik gösterir.

Tiroid Disfonksiyonu tanıma testleri :

Otoimmün tiroid hastalarında, GRAVES’de ve nadir olarak ÖTİROİD kadınlarda, daha da  nadir olarak ötiroid erkeklerde ANTİ- TPO ve ANTİ- Tg artar. Bu antikorların arttığı bireylerde tiroid disfonksiyonu meydana gelir. Hemen tüm tiroktoksikozlarda serumda Tg artar. Tiroid hormonu verilmesiyle oluşan Tirotoksikozis Faktitia’da ise normaldir.Tiroid kanserlerinde ise tedavide Tireidektomi ve radyoablasyon uygulanır, bu tedaviler sonrasında geride hiçe yakın tiroid dokusu kalacağı için, Tg serum düzeyleri yok denecek kadar azdır, fakat eğer bu tip bir hastada Tg serum düzeyi artarsa, bunun nedeni nüksdür. Bu nedenle Tiroid kanser tedavisi alan hastaların takibi bu yolla yapılır.

Radyoaktif iyot tutulumu bezde her zaman olur, bu tutulum çok olursa buna sıcak nodül denir, az olursa da soğuk nodül denir. Sıcak nodül benign bir durumu gösterir. Soğuk nodül ise % 10 oranında maligndir fakat onun da % 90’ı benigndir. Aşağıdaki şekilde de bu durum gösterilmiştir.

İyot 131 uptake’i : Burada radyoaktif iyot kullanılır. Bu testin yapılmasında 2 amaç vardır : Birincisi Tiroid bezinin iyoda affinitesini anlamak, ikincisi ise Tiroid hormonlarının yapım hızını ölçmektir. Düşük doz radyoaktivite kullanılır. Bu test’de I131, kişiye verildikten sonra ya proteine bağlanır, ya da butanolle ekstrakte edilebilir radyoaktif iyot şeklinde kalır. Oluşan hormonlar 5. Ve 24.saatte ölçülerek, uptake hızı ölçülür. Aşağıdaki şekilde bu durum gösterilmiştir.

Bir diğer önemli test : Hasta serumunda Eritrosit T3 uptake testidir. Aşağıdaki şekilde gösterilmiştir. Normalde dışarıdan verilen RADYOAKTİF T3, TBG ile yarışarak eritrositlere bağlanır ( 1/5 ). Bu durum aşağıdaki şekilde sol tarafta gösterilmiştir. Hipertiroidi durumlarında ise aşırı miktarda T4 olduğu için tüm TBG’leri üstüne alır, ortada Radyo aktif T3 ile yarışacak TBG kalmadığı için, Radyoaktif T3 daha fazla sayıda eritrosite bağlanır.Bu durum da aşağıdaki şekilde sağ tarafta gösterilmiştir.

Yukarıdaki test hipotiroidide kullanılamaz.

GRAVES HASTALIĞI ( Diffüz Hipertiroidi ) :

Hipertiroidi ile birlikte ekzoftalmus, GRAVES olarak adlandırılır. Dişi cinsde 8 kat fazla görülür. Orta yaş hastalığıdır. Sistemik bir hastalıktır. Hastalarda GUATR yani tiroid bezinin diffüz olarak büyümesi vardır. Tirotoksikozların % 80’i Graves’dir. Sigara predispozandır.                                                                                                            Graves hastalarında : Tiroid bezi hacim ve ağırlık olarak normalin en az 2 katı artar ve bazen asimetrik de büyüyebilir. Özellikle piramidal lob büyür.Genelde muayenede piramidal lob büyümüş olarak ele gelir. Vaskülarite artmıştır ve steteskop ile üst kısımda üfürüm veya trill duyulur. Tiroid bezi üzerinde elle hissedilen titreşim yani tril saptanabilir. Tril’in nedeni Graves’de artmış vaskülarizasyondur ve yapılacak bir cerrahi girişimin ciddi kanamalara neden olacağının işaretidir. Radyo aktif iyot tutulumu üst seviyededir.

Yukarıdaki şekilde Ötiroid duruma nazaran GRAVES’de meydana gelen değişiklikler gösterilmiştir. Özellikle el avuç içleri sıcak ve nemlidir. Hastalar sinirli, huzursuz, heyecanlı ve uykusuzdurlar. Çok çok nadir olarak da Parmaklarda çomaklaşma ( Tiroid akropatisi ) görülür.

Kilo kaybı sonucu kas erimesi ve kas güçsüzlüğü ortaya çıkar. Miyopati belirgindir. Üç kas grubu çok etkilenir : Kuadriseps Femoris ( merdiven çıkamaz, bacağını ektansiyonda tutamaz, sandalyeden hemen kalkamaz), Temporal ( şakak ) kasları ve Omuz bölgesi kaslarıdır. Bu üç grup kasda atrofi bariz görülür. Parmaklarda çomaklaşma ve muayene sırasında tremor tesbit edilebilir. Hastada ekzoftalmus varsa  mutlaka beraberinde Tibial miksödem de lokalize olarak görülür, bazen önkolda ve ayak parmaklarında da görülür, olan bölgede kıl follikülü hemen hemen hiç yoktur, tahrip olur, tüy çıkmaz.

Yukarıdaki şekilde tüm bu durumlar şematik olarak gösterilmiştir. Graves’de ayrıca idrarla AZOT kaybı, kalsiyum ve fosfor kaybı olur. Graves’in önemli bir etkisi de kalp dokusunadır. Kalp hızı artmıştır. Kalp debisi artmıştır, çünkü bazal metabolizma hızı ( BMR ) arttığı için oksijen tüketimi de artmışıtr.Kardiyomegali, kalp yetmezliği olmasına rağmen yoktur. Hipertiroidik hormonların neden olduğu artmış sempatik aktivite, REZERPİN ve GUANETİDİN gibi santral ve periferik etkili blokörlerle azaltılır, fakat bu ilaçlar tiroid hormon salınımını etkilemezler. Graves hastalarında görülen kalp yetmezliği,  DİGİTALLERE karşı çok dirençlidirler. Hipertiroidili olgularda görülebilen  oligomenore mekanizması bilinmemektedir. Hipertiroidi her iki cinste de meme büyümesi ( jinekomasti ) yapar. Egzoftalmus yok ise graves’deki jinekomasti, hasta ötiroid hale gelince düzelir, oysa egzoftalmusun eşlik ettiği jinekomasti inatçıdır.                                                   Graves’de aşırı timus bezi büyümesi ve LAP görülebilir. Nisbi ( rölatif ) lenfositoz hatta monositoz vardır. Lenfoid doku artarken kas dokusu da karşılıklı olarak azalır. Timus bezinin büyümesi ve lenfoid hiperplazi TSH’ı inhibe eder. Graves hastalarının Adrenal korteksleri, diğer insanlara göre daha küçüktür ve atrofiye uğramıştır. Böylece Graves hastalarında glukokortikoidlerin salınımı azalır, çünkü ACTH’ya cevap duyarsız hale gelmiştir. Böylece glukokortikoidlerin lenf dokuları üzerine yaptığı atrofik inhibisyon da azalır ve lenfoid doku gelişir. Böylece Graves’de Lenfoid hiperplazi oluşur. Tiroid bezinde Lenfositik infiltrasyon oluşur ve böyle hastaların cerrahi tedavi sonrası bile hipertiroidi tablosu gösterirler. Gastrointestinal peristaltizm çok artmıştır, diyare sık görülür.                                                                                                Göz Bulguları : Egzoftalmus yani gözlerde belirginleşme ( > 18 mm şişkinlik ) ile birlikte göz kapaklarının göz hareketlerine uyum sağlayamamsı dikkat çeker. Bu anlamda göz kırpma seyrekleşir. Göz kapakları kapandığında titreşir.  Yukarı doğru bakıldığında alında kırışıklık olmaz, çünkü olaya göz kapakları katılamaz, çünkü göz kapakları felçlidir. Levator Palpebral kaslar adrenerjik stimülasyonu sonucu, göz hareketi aşağı doğru olunca kapak ona eşlik edemez, çünkü kapak yavaş kalır, aşağı bakışta gözü yakalayamaz. Bu felç nedeniyle göz kapağı aşağı doğru olan göz hareketlerine yetişemez, yavaş ve geri kalır ( Lid Lag ), yukarı doğru olan göz hareketlerinde ise göz hareketinden daha hızlı bir göz kapağı hareketi vardır. Pupilla dilatedir. Genellikle Graves’in tedavisi ile göz bulguları geriler, ama hiçbir zaman normale dönmez, eğer göz bulguları giderek kötüleşiyorsa prognoz kötüdür. Hastalarda bulanık görme ( diplopi ), artmış lakrimasyon, göz küresi dolgunluğu, kapak ödemi gibi semptomlar bulunabilir. Uzun ve dikkatli bakarlar ( Staring Appearance ).  Graves’de göz küresi esnekliğini kaybeder ve geriye yani göz çukuruna doğru itilemez. Optik nörit ve korneal ülserler sonucu körlük oluşabilir. Ekzoftalmusa neden olan retrobulbar kütle artışının nedeni : arka duvardaki kas gruplarını infiltre eden lenfoid doku ve yağ dokusudur. Bu nedenle tedavide glukokortikoidler faydalıdır. Genellikle 2 göz ama farklı zamanlarda tutulabilir.  Radyoaktif iyot tedavisi de çok faydalıdır ( Tiroid bezini destrukte eder ). Cerrahi olarak Orbital Dekompresyon ile kemik çıkarılarak yuva rahatlatılabilir. Aslında Graves’de meydana gelen oftalmopatide en önemli rolü sitokinler üstlenir. Bu sitokinler İnterferon ( IFN gamma ), TNF ve IL-1’dir. Bu 3 sitokin FİBROBLAST AKTİVASYONU yapar, GLUKOZAMİN sentezini artırır. Glukozaminler su tutarlar ve göz küresi arkasına yığılırlar. Aslında Graves’in göz bulgularını değerlendirebilmek için NO SPECS punlaması da önerilir. Bu aslında yukarıdan aşağıya bir akrostişt’dir. Harfleri ismlendirir ve tek tek puanlarsak, N : No yani bulgu- belirti yok demektir. Değeri sıfır puandır.O : Only bir belirti var, mesela Lid lag. Değeri 1 puandır. S : Soft doku tutulumu olur, karşılığı periorbital ödemdir, değeri 2 puandır. P : Proptozis’dir. Göz ileri fırlamıştır. Değeri 3 puandır. E : Ekstraoküler kas tutulumudur, Diplopi yapar, değeri 4 puandır. C : Corneal tutulumdur. Değeri 5 puandır. S : Sight görme kaybı olur, değeri 6 puandır. Aşağıdaki şekilde göz bulguları resmedilmiştir.

Tiroid bezi içindeki kolloid miktarı iyice azalmış fakat buna mukabil daha yoğunlaşmıştır. Graves’de Radyoaktif İyot Uptake’i 24 saat sonunda % 50’nin  çok üzerindedir, normal yani Ötiroid durumda ise asla % 50’yi geçemez. Graves hastalarında tiroid dokusundan tiroksini iki madde saldırtır, birisi uzun ( 12 saat ) etkili tiroid uyarıcısı olan LATS, diğeri ise kısa ( 3 saat ) etkili uyarıcı TSH’dır. Graves hastalarında serum düzeyi yüksek olan LATS, lenfositlerden salınır ve pretibial lokalize miksödem olan hastalarda en yüksek düzeyindedir. Aşağıdaki şekilde LATS salınımı gösterilmiştir.

Graves’de ayrıca TSI ( Tiroid Stimulan İmmunglobülin G’ler ) de artar. TSI, TSH reseptörüne karşı oluşan antikorlardandır ( TR – Ab ) fakat Tiroid bezinden sanki TSH etkisi gibi Tiroid hormonlarını saldırtırlar. TSI’ lar Tiroidde, lenfbezlerinde ve kemik iliğinde sentezlenirler. TSI plasentadan geçebilir. Bu durumda fetus TSH reseptörüne bağlanarak NEONATAL HİPOTİROİDİ yapar. Graves’de başka bir TR-Ab olan TBII ( Tiroid Binding Inhibitory Immunglobulin ) artar. TBII var ise bu TSI’nin de arttığını gösterir.

Graves Tedavisi:  Cerrahi işleme hazırlanan hastalara bezin küçülmesi ve kanlanmanın ( vaskülarizasyonun ) azalması için TİYOURASİL ve İYODÜR kombinasyonu verilebilir. Çünkü vaskülarizasyonun azalması için T3’ün de sentezlenip kolloid dışına çıkmaması lazımdır. Bunu da fazla verilen iyot sağlamaktadır. Gebelik dışında ve özellikle orta yaş üstü hastalarda radyoaktif iyot ortalama 5 milikürilik dozla p.o. verilir, tedricen azaltılır, en fazla 6 ayda ötiroid hale gelir.

TİROTOKSİK KRİZ : Nadir görülür ama ölümcüldür. Hipertiroidi tablosu, Ateş ( Hipertermi, ölümcüldür ), Kusma, İshal ve SARILIK görülür. Tedavide yüksek doz Propiltiyourasil ve 1 saat sonra Wolff – Chaikoff etkisi için İYOT verilir. İyot Fazlalığı sonucu meydana gelen TİROTOKSİKOZİS FAKTİTİA, Radyoaktif iyot tumaz, Tg düzeyi azalmıştır.

HİPERFONKSİYONE  TİROİD  ADENOMU ( NODÜLER GUATR ) :

Diğer adı Toksik MNG’dir. TSH – R ‘ünün ve G proteinlerinin mutasyona uğraması sonucu aktive olan bu reseptör ve G proteini, hastalığı başlatır.                      Diğer bir tipinin adı da Nontoksik Multi Nodüler Guatr’dır ( MNG ).Non toksik olanda TSH normaldir. Hasta asemptomatik ve çoğu zaman ÖTİROİD’dir, Nontoksik MNG, Basit Guatr olarak aşağıdaki başlıkta daha teferruatlı olarak anlatılmıştır.  Hem toksik hem de nontoksik olan MNG’ların her ikisi de Orta  yaş üzerinde ve kadınlarda sık görülür. Adenom tek veya multinodüler guatr ( büyümüş tiroid bezi ) şeklindedir ve Toksik olan MNG, hafif Hipertiroidi tablosu yapar, T3 düzeyi T4’den daha fazla artar, TSH düzeyi düşüktür. Multinodüler olanın Kanser oranı daha azdır, tek nodüler olana göre. Toksik olanın ise Kliniği Graves’den farklıdır. Fibrilasyon’a da  girebilen  taşikardiler ve dispne, en önemli belirtisi olan kardiyovasküler hastalıkların etkin görülen parametreleridir. Kalp yetmezliği görülür fakat tıpkı Graves’de olduğu gibi digitale yanıt çok çok zayıftır.  Hipertiroidi + kalp yetmezliğinde : Venöz Basınç Artmıştır ve  Azalmış dolaşım zamanlı YÜKSEK DEBİLİ KALP YETMEZLİĞİ özellikleri vardır. Nodüler Guatr vardır. EGZOFTALMUS yoktur! Kas güçsüzlüğü yoktur ! Lid Lag yoktur ! Parmaklar çomaklaşmaz ! Ellerde tremor çok azdır ! Sinirlilik görülmez ! Oysa Graves’de parmaklarda çomaklaşma görülürdü. BMR bariz değil, hafif artmıştır ! Yaşlılığa gidişde sık görüldüğünden Jinekomasti görülmez ! LAP büyümesi yoktur ! Lenfositoz ve bezde lenfositik infiltrasyon Yoktur ! Timus hiperplazisi yoktur ! Fakat FİBROZİS yaygındır. Radyoaktif iyot sadece adenomda tutulur, diğer tiroid dokusunda tutulmaz ! Trill yoktur ! Bu durum da Graves’den farklıdır. Bu nedenle özellikle hiperfonksiyone adenomu ve hipertiroidisi olan hastalarda tedavide iyodür kullanmak yararsızdır. Bu hastalarda Tiyourasil yararlıdır. Hiperfonksiyone adenomda en sık multinodüler guatr görülür. Aşağıdaki şekilde Hiperfonksiyone Adenom şematize edilmiştir.

Guatr’a hem hipotiroidik hem de hipertiroidik durum neden olabilir. Hipotiroidik durumda artmış olan TSH bezi devamlı uyardığı için guatr oluşur. Gravesdeki guatr’ın nedeni tiroid antikoru olan TSI’nin TSH-R’ü uyarmasıdır. Tedavi Guatr nedenine göre seçilir.

BASİT ( DİFFÜZ NONTOKSİK ) GUATR :

Hipertiroidi yoktur, Nodül Yoktur ! Guatr vardır. Nedeni İyot Eksikliğidir. Çünkü yeterli iyot bulunmadığı için, tiroid bezi uçan kaçan her iyotu yakalamak için daha çok faaliyet gösterir, daha çok faal olan bez de büyür, yani durum kompensatuvar mekanizmanın olaya hakim olmasıdır. Dolayısıyla İyot’un alınma yetersizliğinden tutun da İyot’un organifikasyonunu bozan her durum Basit Guatr’a neden olur. Örneğin doğumsal DEHALOJENAZ eksikliği var ise bu MIT’dan DIT yapamıyacak ve Tiroid hormonu oluşamayacaktır. Tabi hormon yapılamayınca TSH bezi tekrar tekrar uyaracak ve büyütecektir. Paradoksal çelişki ise TSH normal hatta hafifçe artmıştır! Eğer bir bölgede sık görülüyorsa ( Her 25 kişiden en az 2’si guatr ise ) bu tanımın adı da o bölge için ENDEMİK GUATR’dır. Endemik olmayan yerlerde tek tük görülen basit guatr’a sporadik vaka denir. İyot, Tiroid damarlanmasını etkiler, hem NO hem de Endotelin salınımını uyarır. Siyanür daha doğru bir deyişle Tiyosiyanat içeren  ve aşağıdaki şekilde gösterilen CASSAVA MANYOK kök bitkisi, CRUCIFERAE ailesinden LAHANAGİLLER ( lahanalar, kelem, Brüksel lahanası, karnıbahar ), guatrojenik otları yiyen ineklerin sütü yenilip- içildiği zaman, GUATR meydana gelir. Çünkü bu gıdalar hücreye iyot girişini durdururlar.

Ayrıca tiroid hormon sentezinin kalıtsal bozuklukları da Basit Guatr yapabilir. Bu son durum hariç, genelde tiroid hormonları korunduğu için, genellikle Basit Guatr asemptomatikdir. Basit Diffüz guatr, simetrik büyür, yumuşaktır, palpasyonla ağrısızdır, nodül veya nodüller yoktur. Muayenede en kaba ölçü yukarıdaki şekilde de gösterildiği gibi baş parmaktan büyükse guatr’dır. Basit Guatr iyotun az olabildiği Büyük göl kenarlarında ve dağlık alanlarda yaşayanlarda, Ülkemizde de lahana tüketiminden dolayı Karadeniz Bölgesinde sık görülür. Sert su içiminin ( kalsiyum karbonat ) olduğu bölgelerde de sık görülür. Guatr’da ani abir ağrı olursa bu : follikül içine kanama olmasından şüphe edilmelidir.

Yukarıdaki şekilde Endemik iyot eksikliğinde artmış T4 à T3 dönüşümünde meydana gelen değişmeler şematize edilmiştir.

AKUT TİROİDİT :

Tiroidin Süpüratif enfeksiyonuna bağlıdır, bu nedenle de çok nadirdir. Boğaz ve kulağa vuran ağrı, asimetrik guatr, ateş, disfaji, LAP sık görülür. Amiodaron kullanımı da, Stapylococcus ve Streptococcus bakterileri de, Aspergillus ve Candida fungal enfeksiyonları da Akut Tiroidit etiyolojisinde aktif rol oynarlar. Ayrıca Radyoaktif iyot tedavisi sonrası da Akut Tiroidit gelişebilir. PMNL LÖKOSİTOZ ve ESR artışı vardır, Tiroid Fonksiyon testleri normaldir. İmmunsuprese hastalarda Fungal etiyoloji ve Pneumocystis etiyolojisi sonucu akut tiroidit gelişir. Radyoaktif iyot tutulumu azalmıştır. Proteine Bağlı İyot ise artmıştır.

SUBAKUT ( VİRAL, DE QUERVAIN ) TİROİDİT :

Etiyolojisinde : Mumps, Coxackie, İnfluenza, adenoviruslar, echoviruslar rol oynar. Farenjiti taklit eder. Kadınlarda daha sıktır. Follikül yapı bozulur, Follikül yapı içinde çok çekirdekli DEV hücreler ortaya çıkar. Fibrozis oluşur ve granülamatöz enflamasyon oluşur. Başlangıçta yani ilk 45 günde Tg, T3 ve T4 salınımı artar, Bu durum tirotoksikoz gibidir, bu dönem HİPERTİROİDİK dönemdir. Sonraki 45 günde HİPOTİROİDİ tablosu oluşur, En son 45 günde ise herşey normale döner. Aşağıdaki şekilde simgesel olarak subakut tiroidit seyri gösterilmiştir.

ESR’yi normale döndürmek için Tedavide Aspirin yeterlidir. Radyoaktif iyot tutulumunu normale yükseltmek için Glukokortikoid tedavi verilir, normale gelince de tedricen kesilir. Genelde hipertiroidi tablosu kendiliğinden düzelir.

SESSİZ TİROİDİT :

Ağrısızdır. POSTPARTUM Otoimmün tiroidittir. Gebelikden 6 ay sonra % 5 lohusada meydana gelir. Klinik tıpkı yukarıda anlatılan De Quervain tiroiditinde anlatıldığı gibidir. Farkı : ESR normal, Anti-TPO artmıştır. Tedavide PROPRANOLOL verilir.

HASHIMOTO KRONİK OTOİMMÜN TİROİDİTİ : Kadınlarda sık görülür.Katı ve sert guatr vardır. Anti – TPO artmıştır. TSH düzeyi yüksek, FT4 düşüktür (KLİNİK 2011TUS SORUSU ).

RIEDEL TİROİDİTİ veya STRUMASI : Lingöz tiroidit’dir. ERKEKLERDE sık görülür. Fibrozis geliştiğinden ( diffüz skleroz ) taş gibi sert guatrdır, malignensi durumları ile karışır. Çok nadir görülür.

Ayrıca Hepatitlerde kullanılan IFN – alfa, Malignensilerde tedavide kullanılan IL-2 ve aritmilerde kullanılan AMİODARON , ilaca bağlı TİROİDİT yapabilirler.

HASTA ÖTİROİD ( DÜŞÜK  T3  ) SENDROMU ( HÖS ) :

Tiroid hastalığı yoktur, ama başka bir akut hastalık tiroid hormon dengesini bozmuştur. Nedeni SİTOKİNLER’dir. Çünkü birçok akut hastalıkda sitokinler salınırlar. T3 azalır. T3 ne kadar düşük ise akut hastalık da o kadar şiddetlidir. T4 ve TSH normaldir. Hatta çok daha ağır seyreden akut hastalıklarda T4 de düşüktür. HÖS’da T4 à T3 dönüşümü dururken, T4 à rT3 dönüşümü artar, böylece serumda rT3 artar. HIV enfekte kişilerde başlangıçta T4 ve T3 artar, AIDS ilerlerse T3 düşer. Renal hastalıkda da T3 düşer. Bundan başka HÖS’a bir çok akut hastalık neden olabilir.

KONJENİTAL HİPOTİROİDİ :

Anne karnındaki bebeğin organogenezi sırasında tiroid disgenezi ( kızlarda 2 kat fazla ) başta olmak üzere, doğacak olan yenidoğandaki konjenital Tiroid hormon sentezi eksiklikleri, Anne anti – tiroid ilaçlar almışsa veya Annenin Tiroidi üzerindeki TSH reseptörlerine karşı oluşan antikorlar var ise  ( anti-TSH R ), doğacak olan bebekte hipotiroidi oluşur. Konjenital hipotiroidi doğumda farkedilmeyebilir, ama yine de bazı bulgular uyarıcı olmalıdır : Uzamış sarılık, emmeme, makroglossi, hipotoni, kemik gelişiminin geri olması, umblikal herni ve konstipasyon önemli bir ipucu olabilir  Fakat mutlaka topuk kanı ile TSH ve T4 düzeyleri bakılmalıdır, eğer yenidoğan hipotiroidisine  tanı koymak gecikir ise nörolojik hasar kaçınılmaz olur. Tedavide T4 verilir. ( KLİNİK 2011-2012TUS SORULARI ).

OTOİMMÜN HİPOTİROİDİ GUATR ( HASHIMOTO ) :

Eğer bir süreç otoimmün ise gelişim de yıkıma karşı kompenzasyon mekanizmaları adım adım gelişerek, yavaş yavaş olur ve kronik bir süreçte tahribat meydana gelir. Sonuçta Tiroid fonksiyonları kaybolur. Bu kronik tahribatta vücudun ilk önce verdiği cevap :Sanki başına geleceğini biliyormuş gibi, tiroid hormonları daha normalken, TSH yükselmesidir. Bu evreye subklinik hipotiroidi evresi de denir. Eğer bu evrede Anti-TPO da tesbit edilirse, klinik hipotiroidi evresine geçiş yapabilme olasılığı daha fazladır. İkinci evrede ise tiroid hormonlarının seyyar deposu görevini gören T4’ün düşme, buna karşı TSH’nın daha da artma evresidir. Bu evreye de Lenfositik infiltrasyonun bol olduğu Klinik Hipotiroidi Evresi denir. Son evre ise tiroid folliküllerinin kaybolduğu,  yoğun fibrozisin geliştiği Atrofik Tiroidit’dir. Anti TPO’dan başka Otoimmün hipotiroidi’de Anti – Tg, Anti – TSH R oluşurlar. Genetik yatkınlık ( Japonlar ) vardır, HLA – DR ve CTLA – 4 ( T lenfosit üretimi yapan gen ) polimorfizmi bulunan beyaz ırkta, hatta Trizomi 21 meydana getiren 21. kromozom’un, Konjenital Rubella Enfeksiyonu’nun, otoimmün hipotiroidi gelişmesiyle ilişkisi mevcuttur. Yüksek iyot alınması da otoimmün hipotiroidi nedenidir, Çünkü fazla iyot tiroid için toksikdir. İleri derecede T hücre aktivasyonu sonucu Tiroid bezi, CD4+ ve CD8+ ( perforin ) ile infiltre olur, bez tahrip olur ve otoimmün tiroidit gelişebilir. Hashimoto’da GUATR büyüklüğü değişkendir. Cilt kurudur. Terleme yoktur. Kornea’da hiperkeratoz vardır. Palpebral ödem vardır, deride karoten artar ( deri sarıdır ), yine deride glukozaminoglukanlar artar, bunlar su tutar ödem oluşturur ama gode bırakmaz ( pretibial ). Tırnak büyüme süresi uzar. Serumda CPK, Total Kolesterol ve trigliserid düzeyleri yüksektir, Makrositer anemi vardır.

Otoimmün Hipotiroidinin en çok birlikte görüldüğü durumlar : PERNİSİYÖZ ANEMİ, ADDİSON HASTALIĞI, T1DM, VİTİLİGO,ALOPESİ’dir.

MİKSÖDEM :

Tiroid Hormonu salınımında eksiklik nedeni ile meydana gelen bir tablodur. Radyoaktif iyot 131 uptake’i hiç yoktur. Miksödemi meydana getiren bir çok neden olabilir. Eğer olay Tiroid bezi kaynaklı ise PRİMER, Tiroid bezi dışında bir neden var ise ( hipofiz kaynaklı, TSH salınamıyordur ) SEKONDER Hipotiroidi vardır.                                                                                                           Primer miksödemde en sık neden iyatrojenikdir ve genellikle tiroidektomi sonrası gelişir. İlgili Hekimler, Hipertiroidizmi Radyoaktif iyotla tedavi etmeye çabalarken  iyatrojenik olarak miksödem – hipotiroidi oluşturabilirler. Bazen boyun tümörlerinde alınan radyoterapi neticesinde de Tiroid bezinde miksödem tablosu olur. Tiyourasil tedavisi de miksödem nedenidir.                                          Miksödem Kadınlarda 8 kat fazladır. En belirgin dış görünüş KURU ve KIRIK görünümlü SAÇ’tır. Öceden kıvırcık saçlı olarak bildiğimiz arkadaşımızın kıvırcıklığı kaybolmuşsa ve bunun nedeni de mahalle berberi de değilse, arkadaşımız miksödemdir. Miksödem’de Hipertiroidinin tam tersi olarak her şey yavaştır, genel bir halsizlik ve güçsüzlük göze çarpar.                                                                                                      Hastanın sesi kalın ve yavaştır, dil kalındır.                                                                 Aşil refleksi relaksasyonu yavaşlamıştır, cevap oldukça gecikir.                                                                                                 Beyin çok etkilenir : Hafıza zayıflar, düşünme ve zihin faaliyetleri oldukça durgunlaşır, hatta kişilik değişikliği gibi delilik gibi bir psikoz hali de olabilir.              Yüz ödemlidir, özellikle göz kapaklarının şişliği belirginleşir.                          Deride terleme neredeyse yoktur, deri kurumuştur, terleme olmadığı için de bir beton gibi soğuktur.Diz ve dirseklerin dış lateral yüzlerinde KERATOZ görülür.                 Kalp hızı azalmıştır fakat DİASTOLİK HİPERTANSİYON vardır (Periferal direnç artmıştır ), bu nedenle deriden dönen kan akımı soğuktur. Angina, perikardial effüzyon, assit, plevral effüzyon ve Amenore sık görülür. Miyotoni vardır, karpal Tunnel sendromu sık görülür, tendon refleksleri yavaşlar, MİKSÖDEM KOMASI veya HASHIMATO ENSEFALOPATİSİNDE ise ölüm görülebilir. Hipoglisemi ve Hipotermi olur ve tedavinin bir parçası da hastayı dışardan soba ile ısıtmaktır. Genellikle yaşlılarda olur, tedavide T4’den T3’ e dönüşüm olmadığından, LİYOTİRONİN ( T3 ) verilir. Surrenal hormon yapımı da azaldığı için dışarıdan hidrokortizon verilir. Primer ve sekonder olmak üzere 2 tip miksödem vardır.

Sekonder miksödem hipofiz kaynaklıdır, en çok da Emziremeyen kadınlarda postpartum kanama ilk belirti olabilir. Bu tip kanama nedeni ile HİPOFİZ İNFARKTI gelişir, PANHİPOPİTUİTARİZM  meydana gelir, Gonadotropinler ve TSH hipofizden bu nedenle üretilemez, böyle oluşan Sekonder miksödemde Hipofizer yetmezlik olduğu için, amenorede veya menapozda sıcak basması görülmez. Prolaktin olmadığı için Süt salgılanması için uyarılma yoktur, gonadotropinler olmadığı için cinsel istek ( libido ) yoktur, Halsizlik, uyku hali, soğuk intoleransı, beyin faaliyetlerinin yukarıda anlatılan yavaşlamaları, kıl dökülmeleri ( özellikle koltuk altı ve pubic ), İNCE YUMUŞAK SAÇLAR, KÜÇÜK KALP, HİPOTANSİYON görülür. Radyoaktif iyot 131 uptake’i düşüktür fakat hastalara TSH verilirse artar. Kolesterol düzeyi düşüktür. Ürik asit düzeyi yüksektir. BMR düşüktür. Hipokromik bir anemi olabilir. Birçok hastalığın tedavilerinde kullanılan Sodyum Tiyosiyanat, Lityum, KOBALT, Sülfonlar da iyatrojenik olarak miksödem yapabilirler. Bazen viral tiroidit sonrası da miksödem gelişebilir. Eğer bir hastada yıllar süren Graves var ise bez sonunda fibroz doku ile kaplanarak tükendiği için miksödem gelişebilir. Bazen hipofizer tümör de miksödem yapabilir.

Primer Miksödemde ise : Proteine bağlı iyot ve Butanolle Ekstrakte edilebilir iyot düzeyleri, sekonder formdan da daha düşüktür. Radyoaktif iyot 131 uptake’i düşüktür. Kolesterol düzeyi yüksektir. Ürik asit düzeyi yüksektir. BMR düşüktür. Hipokromik bir anemi olabilir. KARDİYOMEGALİ vardır.

KRETİNİZM :

Doğuştan Tiroid hormonları yoktur.Tiroid bezi doğuştan yoktur ( Atiroidi ), Ya da tiroid bezi vardır hatta  guatr vardır ama hormon üretimi bozuktur veya ürettiği hormon fonksiyon görmez. Erişkindeki miksödem bulgularına ilave olarak İSKELET SİSTEMİ GELİŞEMEZ ve MENTAL RETERDASYON vardır.Boy kısa kalır, dişler gelişemez, Sfenoid kemikler gelişemez, ön fontanel frontal sütür uzun olduğu için  büyüktür ve geç kapanır. Yuvarlak ve Sarı yüzlüdür, ödem öncelikle gözlerde kapaklarda, burun ve dudaklardadır, makroglossi vardır. Gode bırakmayan ödem tüm vücuttadır. Umblikal Herni ve koca göbek sahibidir. Kanda Proteine bağlı İyot düzeyi düşüktür. Radyoaktif iyot tutulumu hemen hemen hiç yoktur. Cilt kaba ve kalındır. Görüntü doğumda Down sendromuyla karışabilir, fakat erken tesbit ve tiroid hormon tedavisiyle zeka, kretinizmde kısmen iyileştirilebilir, hatta kemik gelişimi bile doğru yönlendirilebilir.

Genel anlamda bir hipotiroidi taraması aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi yapılmalıdır, dikkat edilirse tanıda FT3 kullanımı gereksizdir.

Yukarıdaki şekilde de görüldüğü gibi en belirleyici faktör, FT4 ölçümüdür, hatta TSH’nın  baskılandığı ve bu baskıdan kurtulamadığı veya geç kurtulduğu yani geç normale geldiği durumları da düşünürsek, FT4 tiroid fonksiyonunun en yanılmaz göstergesidir. Subklinik Hipotiroidi’de ( TSH armış, FT4 normal ) : Kemik turnoveri artmıştır, osteopeni’ye gidiş olur, Kanda ALP düzeyi artmıştır, aslında hipertiroidi daha çok osteoporoz yapar. Ayrıca ileri derecedeki Hipotiroidi’lerde SGOT, SGPT, ALP, GGT düzeyleri artar. ( BİYOKİMYA 1989 TUS SORUSU ).

İYATROJENİK HİPOTİROİDİ :

Tedavi sonucu istemeden ortaya çıkan bir olaydır, yani hekimin yaptığı olaydır. Cerrahi operasyon sonrası veya Radyoaktif iyot tedavisi sonrası ortaya çıkabilir. Radyasyonun tiroid bezine geçici olarak ( 4 ay ) hasar vermesi ve sonuçlarıdır. Tedavisinde T4 verilir ( düşük doz ). Selenyum eksikliği, Amiodaron ve Lityum tedavisi İyot fazlalığı yapmaları sebebiyle HİPOTİROİDİ oluşturabilirler. Özellikle çok kullanılan LİTYUM, Tiroid hormon salınımını bloke eder.

SEKONDER HİPOTİROİDİ :

Genellikle TSH eksikliğinin, diğer adenohipofiz hormonları eksikliği ile  birlikte olduğu durumu ifade eder. TSH düzeyi azalmıştır veya normal olsa bile inaktif TSH vardır, fonksiyon göremez, yani Tiroid bezini uyaramaz, bu durumda uyarılamayan tiroid bezinden de çok az T4 salınabilir, yani serbest T4 düzeyi azalmıştır. Yapılacak tedavinin etkinliği de FT4 düzeyini normal seviyelere çıkartabilmeyle doğru orantılıdır.

Hipotiroidi tedavisi LEVOTİROKSİN ( T4 ) ile yapılır. Levotiroksin’e TSH cevabı ( TSH’nın yüksek düzeyden normale baskılanması ) 2 ay sonra görülür. Klinik olarak iyileşme ise 6 ay sonra görülür. Eğer TSH normal düzeyinin de altına düşürülerek baskılanırsa, Kemik mineral yoğunluğu azalır, atrial fibrilasyon riski ortaya çıkar. Kolestiramin,Demir sülfat, kalsiyum, Lovastatin, aluminyum hidroksit, rifampisin, amiodaron, karbamazepin,fenitoin gibi ilaçlar, malabsorbsiyon durumları, Levotiroksin etkisini azaltırlar. Çocuklardaki tedavide Levotiroksin verilmesi, nadiren PSEUDOTÜMÖR SEREBRİ yapabilir. Ayrıca her kadın gebe kalmadan önce mutlaka ötiroid durumda olmalıdır ve bunu hekimi kanıtlamalıdır. Aşağıdaki şekilde bir hipotiroidi hastasının hekimi yanıltma ( ! ) taktiği verilmiştir.

Şunu unutmamalıyız, T4 tedavisiyle TSH aylar sonra normale dönebilirken, T4 birkaç günde normale döner.

TİROİD BENİGN NEOPLAZMLARI :

Folliküler adenom olan Mikrofolliküler  ve bazen Hurthle hücreli çoğalmalar benign neoplazmdır. Benign olarak Tiroid kistleri de vardır. Kist sıvısı  CYTOSPİN çok açık pembe – sarı renklidir.

TİROİD KANSERLERİ :

Folliküler epitelden köken alırlar, endokrin tümörlerdir. Folliküler epitelyal kökenli ve iyi differansiye olan EN SIK GÖRÜLEN TİROİD KARSİNOMU olan Papiller Tiroid  karsinom ( PTC, lenfojen yayılır, mikroskopide : psammon ve orphan-Annie görünümlü yarılmış nükleuslar,  Kemik ve Akciğerlere yavaş metastaz yapar, PTC’de prognoz iyidir, multifokaldir ) ve  Folliküler Tiroid Karsinom ( FTC ) için prognoz iyidir, bazen ölüm görülür. Malign tümörlerin 10. kromozomdaki Tirozin Kinaz geni olan RET geninin değişimi ( Özellikle Çernobil nükleer kazasından sonra ) PTC ile ilişkilidir (BİYOKİMYA 2011, 2012 TUS SORULARI ).  Anaplastik Tiroid karsinomu ( ATC ) için ise prognoz kötüdür ( maalesef 6 ayda hayat sonuçlanır) ve tüm vakalar Evre 4 olarak kabul edilir. ATC undifferansiyedir ve Radyoaktif iyot tutulumu hiç yoktur. Etiyolojik araştırmalarda Tümör Supressör genleri ve p 53 de ATC ile ilişkili bulunmuştur. Kalsitonin üreten tümör ise C hücreli Medüller Tiroid Karsinomudur ( MTC ). Nüks belirteci olarak yükselmiş KALSİTONİN düzeyi oluşturan MTC, RET mutasyonu olan bireylerde görülür. RET geninde mutasyon var ise MTC ile MEN tip 2 ( Multiple Endokrin Neoplazi ) birbiriyle ilişkili bulunmuştur.

MTC, radyoaktif iyot tutmaz, bu nedenle tedavisi cerrahidir. Genellikle çok gençlerde ve çok yaşlılarda prognoz kötüdür. Kadınlarda daha çok görülürler. Eğer bir tiroid nodülü 4 cm’den büyükse tehlikeli olabilir. Tüm Evre 1’lerde T1,N0,M0’dır. Yani Tümör vardır, Nodül ve Metastaz Sıfırdır. Genetik yatkınlık ve  Radyasyona maruziyet çok önemli etiyolojik nedendir. Radyasyona maruz kalan çocuklar arasında Tiroid CA görülme sıklığı, radyasyona maruz kalan erişkinlere göre daha fazladır. Tiroid kanserlerinin çoğu TSH reseptörlerini eksprese ederler. Genelde mutasyon ile TSH –R ve G proteinlerindeki aktivasyon, benign seyreder. FTC’de ise  Tiroid Transkripsiyon faktörü de değişirse, çekirdek içindeki reseptör PPAR Gammaya bağlanır. Bu durum da FTC ile ilişkili bulunmuştur ( FTC, hematojen olarak Kemik, Akciğer ve MSS’e yayılır, primer tümör >4 cm ise prognoz kötüdür ). FTC, Kolloidleri RADYOAKTİF İYOT TUTARLAR. Akciğer( milier ) ve Kemiklere ( geç evrelerde ) yavaş metastaz yapar, çok nadiren de beyin’e metastaz yapar. FTC’de prognoz iyidir fakat prognoz olarak PTC’den kötüdür, bazen öldürür (KLİNİK 2011,2012 TUS SORULARI ).

RAS mutasyonları da Tiroid CA ile ilişkilidir. Tiroidin Adenokanserleri genellikle orta yaşta ortaya çıkarlar. Bu kanserlerin çekirdekleri hiperkromatik görünümdedirler. Büyük ve sert yapıda kanserlerdir. Hematojen yolla metastaz yaparlar. En sık olarak AKCİĞER’e ve KEMİĞE metastaz yapar, çok nadir olarak da Karaciğer’e, Böbreğe ve servikal lenf nodüllerine metastaz yapar. Prognozu kötüdür. TİROİDİN HURTHLE HÜCRELİ KARSİNOMU ise, En çok KEMİĞE, daha az servikal lenf nodlarına ve en az da akciğere metastaz yapar.Histolojik olarak hücreler pembe boyanır. PropilTiyourasil verilirse metastaz hızı artar. Prognoz iyidir. Tiroidin DEV – İĞSİ HÜCRELİ Kanseri ise, çok malign ve ölümcüldür. Genellikle tanı alan hasta yaklaşık 1 yıl yaşayabilir. Yaşlılığa giderken görülür. Boyun bölgesinde akut olarak gözle görülebilen ağrılı bir büyüme, şişlik olur, bası yapar disfaji oluşturur. Meydana gelen kitle sert ve fiksedir. Kitle sıcaktır, derisi de kızarıktır, hormon düzensizliği yapmaz. Kitlenin içi nekrotik doku ile doludur, sanki abse gibi imaj verir, fakat hekim burada uyanık olmalıdır, çünkü tiroid absesi çok çok nadirdir, Tiroidin DEV – iğsi hücreli kanseri ise % 10 sıklıkta görülür. Metastaz yapmaz, bölgesel yayılır, trakeaya basar ve hastayı boğar.

Tiroid bezine en çok metastaz yapan tümör : Meme kanserleridir, daha az olarak da Akciğer kanserleri tiroide metastaz yaparlar, çok nadir olarak da feokromasitoma ve sigmoid kolon-rektum kanserleri tiroid bezine metastaz yaparlar, tiroid bezinin sekonder kanserlerini oluştururlar.

Tiroid Kanserlerinin Tedavisi :

İyi differansiye olanlar için Cerrahi tedavi ( totale yakın tiroidektomi ) vazgeçilmezdir. Rezidü lob varlığı Tg takibi ile veya İyot 131 sintigrafisi ile yapılabilir. Tümörlerin neredeyse tamamı TSH’a cevap verir, bu durum bize TSH’yı LEVOTİROKSİN ile Suprese etmemizi sağlar. Ne kadar baskılanacağına da ilgili hekim hastanın tirotoksikoz bulgularını değerlendirerek kara vermelidir ( atrial fibrilasyon, osteopeni son çizgidir ). Hele nüks riski yüksek ise TSH kontollü şekilde fakat iyice baskılanmalıdır. Sık sık FT3 ve FT4 düzeyleri ölçülerek tedavide abartma yapılıp yapılmadığı kontrol edilmelidir. İlaç tedavilerinde T4 verilebildiği gibi, Liyotironin ( T3 ) de verilebilir. Nüks şansı yüksek ve tümör boyutu 1.5 cm’den büyük olan, Özellikle PTC ve FTC’de Radyoaktif İyot tedavisi  kullanılır ve nüksü sıfırlar. Tg ölçümü nüks durumunu da ortaya koyar. TSH’nın da Tg düzeylerini uyardığı unutulmamalıdır. Tg düzeyi 2 ng/ml’den düşük ise nüks yoktur. Eğer bu düzeyden yüksek rezidü lob vardır diye düşünülmelidir. İyot 131 ile tiroid ablasyonu, cerrahi tedavi ile birlikte koordine edilir. Tüm vücut sintigrafisi metastazları belirler. Vücutta iyot 131 tutulumunun fazla olmasını uyarmak için rekombinant insan TSH’sı ( rhTSH ) verilir hastaya.

HORMONLARIN  ETKİ  SÜRECİ :

Aşağıdaki şekilde Bazı hormonların hücreyi etkileme şekilleri gösterilmiştir. Görüldüğü üzere 5 tip etkileme şekli vardır. Öncelikle İkinci Habercilerle etki gösteren hormonlar aşağıdaki gibi 4 tiptir, ilave olarak reseptörü çekirdek içinde olan ve o şekilde etki gösteren, protein yapılı olanlara göre daha Uzun yarı ömürlü Steroid hormonlar ve Tiroid hormonlar aşağıda ayrıntılı olarak gösterilmiştir, Çekirdek içi etki gösterenler hariç, hepsi protein kinazları uyarır ve proteinleri fosforlarlar.

Peptit yapılı hormonlar gen ekspresyonuyla ribozomlarca sentezlenirler. Örneğin Melatonin : Triptofan aminoasidinden sentez edildiği için, ribozomlarda sentezlenmez. Hücre membran fosfolipitleri, G proteini ile aktive edilen zarsal protein olan fosfolipaz C’nin  hidroliz yapması ile membrandan ayrılıp PIP 2 ve ya IP 3 gibi, DAG gibi 2. Habercileri oluştururlar ve kalsiyum salınımını artırırlar. Somatostatin, Adenil Siklazı inhibe eder ve cAMP düzeyini azaltır. Ters etki olarak örnek vermek gerekirse kolera toksini de hücre içi cAMP artışı yapar.  NO ve ANF ( ANP, enzimdir )  ise SİTOZOLİK Guanilat Siklazı aktive eder, cGMP kullanılır ( NİSAN 1988, 1989, 1990, 1992, 1994-3 soru, 1996, 1997-2 soru, 2000, 2001- 3 soru, 2002, 2003-2 soru, 2004, 2005, 2006, 2009, 2012 VE EYLÜL 1989, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1999, 2001, 2003-3 soru, 2005 – 2 soru, 2007, 2008  BİYOKİMYA TUS SORULARI ).

Hormonlar, ESS’da çok çok düşük derişimde bulunurlar. Bu nedenle hormon tanıma hem de bağlanma sağlayan özel bölgeler vardır. Bundan başka da özel bölgeler vardır. Örneğin : Steroid hormon reseptöründe en az 4 özel bölge vardır. Steroid hormon reseptörünün bir bölgesi :Hormonu bağlarken, diğer bölge olan HRE ( Hormon Yanıt Elemanı ) bölgesi DNA’ya bağlanır, diğer bölge transkripsiyon işlemlerine katılır, bir diğer bölge de proteinlere bağlanır. Bir reseptör neyle bağlandığında, nasıl bir sinyal üreteceği veya üretmeyeceği, İlahi Tasarlayıcının Kudretinde gizlidir.                

Glukokortikoid Reseptörlerinde ise : karboksil uç hormonu bağlar, bir başka bölgesi DNA’ya bağlanır, en az  2 bölge transkripsiyon işlemine katılır, sitoplazmadan çekirdeğe uzanan yolu kateden ve çekirdeğe giriş yapan bölgeler, ligand olmadığında ISI ŞOK PROTEİNİNİ bağlayan bölge.

Asetil Kolin Reseptörleri de İnsülin reseptörleri gibi 4 alt birimden oluşur. IGF – 1, Epidermal Gowth Factor ve LDL reseptörleri de, İnsülin Reseptörlerine benzerler.                                                                                                         Hücre içi reseptöre bağlanan LİPOFİLİK olan hormonlar, taşıyıcı proteinlere ihtiyaç gösterirler, plazma yarı ömürleri günler boyu uzayabilir.                                İkinci haberciye ihtiyaç gösteren 1. Haberci konumundaki hormonlar ise : çabucak yıkılırlar yani plazma yarı ömürleri dakikalar içersinde tükenir ve bu hormonlar hidrofilik oldukları için, taşıyıcı proteinlere ihtiyaç göstermezler, transkripsiyonu da etkilerler,  bağlandıkları protein reseptördeki HRE benzeri bölgenin adı, CREB ( cAMP Respons = Yanıt Element Proteini )’dir, mesela burası G proteinde olabilir. Bu HRE veya CREB’ları da tanıyan moleküller vardır ve bunlara CBP ( CREB – Binding Protein = Koaktivatör, p 300 ) denir, CBP, CREB’e Serin aminoasidi ile bağlanır. CBP, aynı zamanda İntrinsik Histon Asetil Transferaz Aktivitesine de sahiptir ( HAT ), buradaki mutasyonlar transkripsiyon faktörlerini fonksiyon göremez hale getirir. CBP de CREB gibi çekirdek içindedir. İşte bu tanıyan moleküller yani CBP’ler SİNYAL’i başlatırlar. Aşağıdaki şekilde basitçe bu durumlar gösterilmiştir.

Görüldüğü üzere CBP çekirdek içinde birçok sinyali tanır ( NFkB, RAS AP-1, STAT, HRE, CREB gibi ).

Sinyal için CBP’ler : İnsülin grubu reseptörler için RASà MAPKà AP-1 à CBP yoluyla bir sinyal uyarısını başlatırlar.

İnterferon, İnterlökin’ler : JAK àSTAT àCBP yoluyla başka bir sinyal uyarısı organize ederler.

TNF ise : NFkBà CBP yoluyla başka bir sinyal uyarısı içinde olur. Çekirdek içinde reseptöre bağlanan hormonlar, ısı ve tuz ile, ısı şok proteini ile ( Hsp 90 ) aktivasyon tepkimesi verirler.

Yukarıdaki bir önceki şekilde Adenilil Siklaz’ı uyararak cAMP düzeyini artıran hormonlar gösterilmiştir. Adenilil Siklaz’ı inhibe eden 4 hormon vardır : Bunlar Alfa 2 Adrenerjikler, AT 2, Asetil Kolin ve Somatostatin’dir. Aşağıdaki şekilde bunlar gösterilmiştir.

Bilindiği gibi çok geniş bir G protein ailesi ( GTP’ase türevleri ) vardır. Çeşitli kokular, Işık, Asetil Kolin, Alfa adrenerjikler, M kolinerjikler, beta adrenerjikler, Glukagon, opioidler ve endorfinler, Onlarca G alfa için uyarıcı rol üstlenirler. Bu durumda G alfa uyarısından sonra, bazen adenilil siklaz uyarılır, bazen adenilil siklaz inhibe edilir ( Asetil kolin ile ), bazen potasyum kanalları uyarılır ( nöronal elektriksel ileti için ), bazen kalsiyum kanalları bloke olur, bazen Fosfolipaz C uyarılır, bazen cGMP fosfodiesteraz uyarılmaktadır ( ışık ile, görme meydana gelir ). Bu kadar geniş bir ailesi olan G proteinlerinin kusuru da aslında hiç de az görülmez. Hatta Hipoparatiroidizm’de bile esas kusur G proteindedir, çünkü hipoparatirodizm’de PTH aşırı salgılanır fakat PTH’a direnç vardır. G proteindeki bu kusur, aynı G proteine bağlanan diğer hormonları da örneğin TSH, Glukagon gibi hormonları etkisizleştirmektedir.

Protein Kinaz A’yı uyaran cAMP, ona bağlanır. PK A’da 2 regulatör + 2  katalitik bölge vardır. cAMP bağlanması sonucu 2 katalitik bölge aktifleşir ve bu bağlanmadan ayrılır. PK A, her hücrede farklı yapıdadır ve 100’den fazla değişik çeşidi vardır. Eğer cAMP, Fosfodiesterazlarla hızlı bir şekilde parçalanırsa, hormonun etkinliği de kısa sürecektir, fakat fofodiesteraz inhibitörleri  ( kafein ) tarafından fosfodiesteraz inhibe olursa, hormon etkisi ( Glukagon, TSH, FSH, LH, ACTH, ADH, katekolaminler ) uzun sürer ve artar. Çok az miktarda cAMP de ESS’da yüzer.

cGMP ise GTP’den türetilir ve hidrofiliktir. NO, Nitroprussiad, Nitrogliserin, Sodyum Nitrit, Sodyum Azid ( NaN3) gibi moleküller, cGMP üzerinden vazodilatasyon yaparlar.

İyonize Kalsiyum , bazı hormonların hücre içi 2. Habercisidir. Hücre içi kalsiyum iyonu o kadar düşüktür ki, az bir kıpırdayışı bile sinyal olur. Kalsiyumun dışarıdan hücreye doluşması devamlı engellenmektedir. İşte 2. Haberci olarak kalsiyumu kullanan hormonlar ( katekolaminler, AT 2 , gastrin, ADH, Asetil Kolin, TRH, GnRH, Oksitosin ), kalsiyum’un hücre içine girişini artırır. İçeri kalsiyum girer, sodyum dışarı çıkar. Sinyal görevini yerine getiren kalsiyumun işi bittikten sonra tekrar hücre dışına proton ile ( H+ ) değiş tokuş ile çıkar. Kalsyum hücre içinde çizgili kaslarda sarkoplazmada Troponin C’ye , düz kaslarda ise onun eşleniği olan CALMODULİN’e bağlanır. 1 molekül Calmodulin, 4 molekül kalsiyum bağlar ve bu halde birçok enzimin etkinliğinin sürdürülmesine yardımcı olurlar ve bu durum aşağıdaki şekilde gösterilmiştir.

Kalsiyum sinyalleri, PIP2 aracılığıyla gerekli etkiye neden olur. Bunun için : Önce G protein uyarılır, peşinden PL C, PIP 2’den DAG çıkarır ( PIP 2 àDAG + IP 3 oluşur, enzim ise PL C ). Serbestleşen DAG ise protein kinaz C’yi uyarır. 

HİPOTALAMUS  ve HİPOFİZ’in  PROTEİN SALGILARI :

Hormonların genelinde : Gerçek denetleyici aslında hipotalamusdur.Fakat bu denetleme adenohipofiz üzerindedir ve nörohipofiz üzerine böyle bir denetleme sözkonusu değildir.

Nörohipofiz, su düzenlemesini sağlayan hipotalamusdaki supraoptik nükleuslarda sentezlenen ADH ( AVP, Nörofizin 2 ile depolanır – birlikte salınır ) hormonunu VE emziren annelerin memelerinde miyoepitelyal hücreleri kasarak-duktal sisteme  süt salgılanmasına ve uterus düz kaslarının kasılmasına neden olan : hipotalamusda paraventriküler nükleuslarda sentezlenip, NÖROFİZİN 1 ile birlikte depolanıp- salınan OKSİTOSİN hormonunu salgılar. Burada bir önemli nokta : Oksitosin Reseptörleri Öströjenlerce artırılır, Progesteronca azaltılır. ( BİYOKİMYA 1995 TUS SORUSU ). Adeno hipofiz ise hem denetleyici rolü için trofik hormonları hem de hedef organlara yönelik diğer hormonları da salgılarlar.

Adeno hipofizin yetmezliği ( PANHİPOPİTUİTARİZM ), tiroid –surrenal-gonad atrofisine neden olur.Her hormonun salınımı başka bir hipotalamik hormonun  kontrolüyle olur. Hipotalamusun tüm hormonlarının salınımı atılımlı, fasılalı yani pulsatil’dir. Böylece hipofizi ara ara yavaş yavaş tabiri caizse gıdıklayarak uyarırlar, fakat aşırı bir hipofiz hormon salınımında da derhal negatif feed-back ile salınımları durur.Örneğin GnRH ‘ın salınımını LH ve FSH inhibe ederken, CRH salınmasını da surrenal kortexden  salınan KORTİZOL bloke edebilir.TSH salınmasını SOMATOSTATİN inhibe eder, ACTH salınmasını ise CRH ile birlikte Katekolaminler, ADH,VIP ve AT 2 uyarırlar. Adenohipofizden salınan GH, bazı etkilerini IGF – 1 yani somatomedin –C  aracılığıyla yapar.Bu IGF -1 ise, GHRH salınmasını inhibe eder. IGF – 1 aynı zamanda Hipotalamik SOMATOSTATİN ( GHRIH = GH Releasing Inhibitor Hormon ) salınmasını da uyarır. PRL en çok meme başı uyarılınca salınırken, iki önemli frenleyicisi vardır ki bunlara genel isim olarak : PRLIH = PRL Inhibitör Hormonlar denir. PRLIH iki tanedir, bunlardan biri DOPAMİN, diğeri ise GAP’dir ( GAP = GnRH Associated Peptide ). Aşağıdaki şekilde Genel trafik gösterilmiştir, unutulmamalıdır ki POMC ailesi de adenohipofizden salgılanır. Somatostatin’in  4 adenohipofiz hormonunun salınımını inhibe ettiği dikkati çekmektedir. Aslında Somatostatin ilave olarak IGF-1 ve Tiroid hormonlarının salınımlarını da inhibe eder ( BİYOKİMYA 1996,1997, 2004TUS SORULARI ).

Hipofizer hormonlardan  GH, PRL ve hPL ( CS = Koriyonik Somatomammotropin = plasental Laktojen , plasentanın sinsisyotrofoblast hücrelerinde sentezlenirler ) aynı grupta birbirine benzer yapıda hormonlardır. Her birinde tek bir triptofan  aminoasiti vardır ve bunun sırasının farklı ( 85. Ve 91. Sıra ) olmasıyla birbirlerinden ayrılırlar. Her biri yaklaşık 200 aminoasitlik peptit dizileridir. GH yapısı, hPL’ye daha çok benzemektedir. Bu benzerlikler nedeniyle bu 3 hormon da kısmen derecelerine göre hem büyümeyi hem de laktasyonu sağlarlar. GH ve hPL’nin sentez yerleri farklı olmasına rağmen her ikisinin de sentez ettirici genleri  17. Kromozomda ‘dır.

Yazının Hazırlanılmasında Yararlanılan Kaynaklar :

1. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods.Edited by Richard A.McPHERSON and Matthew R. PINCUS. 2007, 21. Edition.Saunders Elsevier.

2. Tıbbi Fizyoloji  11. Basım  Guyton & Hall. Çeviri Editörleri : Prof.Dr. Hayrunisa ÇAVUŞOĞLU,Prof. Dr. Berrak ÇAĞLAYAN YEĞEN, Editör Yardımcıları : Prof. Dr. Zeynep AYDIN, Prof. Dr. İnci ALİCAN.2007 Nobel Tıp Kitabevleri.

3. Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet. Editörler Prof. Dr. Metin ÖZATA, Yrd. Doç. Dr. Arif YÖNEM. 1. Baskı . 2006.İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd.Şti.

4. Metabolik Sendrom ve Kardiyovasküler Hastalıklar.T.Barry Levine,MD.Arlene Bradley Levine,MD.Saunders Elsevier Inc. NY – USA .1. Basım. 2006.

5. Basic Medical Laboratory Techniques. Fourth Edition. Barbara H.Estridge,Anna P.Reynolds, Norma J. Walters.2000. Delmar Thomson Learning.

6.Tanıda Laboratuvar Testleri. Yedinci Baskı. Jacques Wallach,M.D., Çeviri : Uzm. Dr. Suna TUZCU. 2003. Yüce Yayımları a.ş. İstanbul.

7. Diabetes Mellitus 2009 Multidisipliner Yaklaşımla Tanı,Tedavi ve İzlem. Editör Ş. İMAMOĞLU, Yardımcı Editör C. ÖZYARDIMCI ERSOY.Deomed Medikal Yayıncılık.2.Baskı.2009.

8. Harrison İç Hastalıkları Prensipleri Cilt 1 ve 2. 15. Edisyon, Braunwald,Fauci,Kasper,Hauser,Longo,Jameson,Çeviri Editörü : Prof.Dr. Yahya SAĞLIKER, Nobel Tıp Kitabevleri Ltd.Şti. & Mc Graw – Hill Comp.Inc., 2004.

9. Robbins Basic Pathology ( Temel Patoloji ). 7. Edisyon.Kumar.Cotran.Robbins. Çeviri Editörü : Prof. Dr. Uğur ÇEVİKBAŞ. Nobel Tıp Kitabevi ve Yüce Reklam yayım dağıtım. 2003.

10. BİYOKİMYA. Prof.Dr. K.Muzaffer ÜSTDAL, Prof.Dr. Levent KARACA, Prof.Dr. Haluk TESTERECİ, Prof.Dr. Sezai KUŞ, Prof.Dr. Hatice PAŞAOĞLU,Doç.Dr.Yusuf TÜRKÖZ. 2005,Pelikan Tıp ve Teknik Kitapçılık Ltd.Şti.

11. Electrolytes,Acid-Base Balance and Blood Gases.Clinical Aspects and Laboratory.Prof.Dr.Wolf- Rüdiger Külpmann,Prim.Univ.-Doz.Dr.Hans-Krister Stummvoll,Dr.Paul Lehmann.2007.Springer Wien New York.

12. KLİNİK BİYOKİMYA LABORATUVAR ÇALIŞMALARI. Prof.Dr. Mutahhar YENSON, 1986, Beta Basım Yayım Dağıtım A.Ş.

13. KLİNİK BİYOKİMYA KLİNİK LABORATUVAR  METODLARI TEŞHİS VE KLİNİK ANLAMLARI. Prof.Dr. Kazım ARAS, Uzm. Dr. Gülseren ERŞEN , Hacettepe Taş Kitapçılık Ltd.Şti.

14. Harper Biyokimya .Robert K. MURRAY, Daryl K.Granner, Peter A.Mayes, Victor W.Rodwell. Çeviri Editörleri Nurten DİKMEN,Tuncay ÖZGÜNEN 2004.Nobel Tıp Kitabevleri.

15. Fundamentals of Clinical Chemistry . Third Edition. Norbert W. Tietz, Ph.D. 1987.W.B.Saunders Company.

16. Lippincott’s İllustrated revieews serisinden Biyokimya . Pamela  C. CHAMPE, Richard A. HARVEY, 2. Baskı, Çeviri Editörleri  Prof.Dr. Asuman TOKULLUGİL, Uzm. Dr. Melahat DİRİCAN, Uzm. Dr. Engin ULUKAYA. 1997 .Nobel Tıp Kitabevleri.

17. Current Diabetes Reports. 2007, 8 : 7 – 11.

18. Tıp Fakültesi Dönem 1 – 2 Biyokimya Laboratuvar Deneyleri. Prof.Dr. Pakize DOĞAN,Uzm. Dr. Kader KÖSE, Uzm.Dr.Recep SARAYMEN,Uzm.Dr.Akın YEŞİLKAYA, Arş.Gör.Dr.İnci KARAKÜÇÜK, Arş.Gör.Dr.Türkan YİĞİTBAŞI, Arş.Gör.Dr. Ali COŞKUN.Erciyes Üniversitesi yayınları No 79, Kayseri 1994.

19. Wintrobe’s Clinical Hematology, Ninth Edition,Volume 1, G.Richard Lee, Thomas C. Bithell, John Foerster, John W.Athens, John N. Lukens,  Lea & Febiger Philadelphia. London. 1993.

20. PDQ Hematoloji. William F.Kern, MD, Çeviri Editörü : Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu, İstanbul Medikal yayıncılık Ltd.Şti. 2005.

21. ROITT’S  Temel İmmünoloji .11. Baskı. Çeviri Editörü : Dr. M.Nevzat ILIMAN, Çev. Ed. Yard. Dr. Mehmet YILDIZ. Atlas Kitapçılık 2008.Ankara.

22. Kan Hastalıkları. Prof. Dr. Bülent BERKARDA, Prof. Dr. Asuman Ü. MÜFTÜOĞLU, Prof. Dr. Orhan N. ULUTİN.Ar Basım Yayım ve Dağıtım A.Ş. İstanbul. 1983.

23. Pratik Hematoloji Klinik, Laboratuvar ve Tedavi. Prof. Dr. Ali ÖZER. 4. Baskı. Bilgehan Basımevi. İzmir. 1985.

24. Hematoloji ve Laboratuvar. Prof. Dr. Gülten TANYER. Ayyıldız Matbaası A.Ş. Ankara. 1985.

25. Clinical Laboratory Methods. John D. Bauer, Philip G.Ackermann, Gelson Toro. Eighth Edition. The C.V.Mosby Company. Saint Louis 1974.

26. Medical Biochemistry. Edited by John W Baynes and Marek H Dominiczak. Third Edition. Mosby Elsevier.2009.

27. Clinical Chemistry , Principles , Procedures, Correlations. Michael L.Bishop, Edward P. Fody, Larry Schoeff, Fifth Edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2005.

28. Andreoli and Carpenter’s Cecil Essentials of Medicine, 7 th Edition. Andreoli,Carpenter, Griggs, Benjamin. Çeviri Editörü : Doç Dr. Selçuk MISTIK, Nobel Tıp  Kitabevleri Ltd. Şti. 2008.

29. Braunwald’s Heart Disease .A textbook of cardiovascular medicine. İnternational Edition.Eight Edition.Saunders Elsevier. Peter Libby, MD., Robert O.Bonow, MD.,Douglas L.mann, MD., Douglas P. Zipes, MD. Founding Editor and e-dition editor : Eugene Braunwald, MD., MD ( HON ), SCD ( HON ), FRCP.  2008.

30. Microbiology. Fourth Edition. Bernard D. Davis, MD, Renato Dulbecco, MD, Herman N.Eisen, MD, Harold S. Ginsberg, MD. J.B. LIPPINCOTT COMPANY, 1990.

31. Rang and Dale’s Pharmacology, H.P.RANG, M.M.DALE, J.M.RITTER, R.J.FLOWER, Churchill Livingstone Elsevier, 2007.

32. Klinik Mikrobiyoloji , Manual of Clinical Microbiology, Patrick R. Murray, Ellen Jo Baron, James H. Jorgensen, Marie Louise Landry, Michael A. Pfaller, Çeviri Editörü Ahmet BAŞUSTAOĞLU, Yardımcı Çeviri editörleri Ayhan KUBAR, Şinasi Taner YILDIRAN, Mehmet TANYÜKSEL, 2. Cilt, 9. Baskı, Atlas Kitapçılık Tic. Ltd. Şti., Ankara 2009.

33. Tıbbi Mikrobiyoloji, Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller, Çeviri Editörü : Ahmet BAŞUSTAOĞLU, Yardımcı çeviri editörleri Şinasi T. YILDIRAN, Mehmet TANYÜKSEL, Mehmet YAPAR, 6. Baskı, Atlas Kitapçılık Tic. Ltd. Şti., Ankara 2010.

34. Tıp ve Fen Bilimleri Öğrencileri için Enzim Bilgisi. Yazan Dr. Trevor PALMER. Çevirenler : Dr. Salih CENGİZ, Dr. Müjgan CENGİZ.Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı, İstanbul, 1994.

35. Resimli Biyokimya Atlası.Jan Koolman, Klaus-Heinrich Röhm, Jürgen Wirth, Çevirenler : Doç.Dr. Akın YEŞİLKAYA, Doç. Dr. Aslı BAYKAL,Dr. Özgül ALPER, Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. 2002.

36. Clinical Chemistry Theory and Practice, R.Richterich, S.Karger, Academic press Newyork and London , Switzerland, 1969.

37. The Netter Collection Medical İllustrations, Cilt 4, Endokrin Sistemi ve Bazı Metabolik Hastalıklar, Frank H. Netter,M.D., Çeviri Editörü : Prof. Dr. Tümay SÖZEN, Güneş Tıp Kitabevleri, 2011.

38. Sodeman’s Pathologic Physiology Mechanism of Disease. William A.Sodeman,Jr., M.D., FACP, Thomas M.Sodeman,M.D.,FACP,FCAP. Türkçe çeviri 2. Baskı, 1. ve 2. Cilt. Türkiye Klinikleri Yayınevi Ankara/ Türkiye, 1991.

39. Renkli Genetik Atlası. Jürgen Wirth tarafından hazırlanan 174 renkli şekil. Çevirenler : Prof. Dr. Güven LÜLECİ, Prof. Dr. Meral SAKIZLI, Dr. Özgül ALPER. Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. Ocak 2000.

40. Canser Research. October 15, 2001, 61:7642. HDM2 Protein Overexpression, but not Gene Amplification, is Related to Tumorigenesis of Cutaneous Melanoma.David Polsky, Boris C. Bastian, Carole Hazan, Kate Melzer, Jason Pack, Alan Houghton, Klaus Busam, Carlos Cordon-Cardo, and Iman Osman.

41. Cancer Cell. 2005 Jun;7(6):547-59. Small molecule inhibitors of HDM2 ubiquitin ligase activity stabilize and activate p53 in cells.

Yang Y, Ludwig RL, Jensen JP, Pierre SA, Medaglia MV, Davydov IV, Safiran YJ, Oberoi P, Kenten JH, Phillips AC, Weissman AM, Vousden KH. Laboratory of Protein Dynamics and Signaling, Center for Cancer Research, National Cancer Institute at Frederick, NIH, 1050 Boyles Street, Frederick, MD 21702, USA.

42. Roles of E3 ubiquitin ligases in cell adhesion and migration.Huang C.

Cell Adh Migr. 2010 Jan-Mar;4(1):10-8. Epub 2010 Jan 18.

Department of Cell and Developmental Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA.

43. ANKEM Derg 2004; 18 (Ek 2):158-163. ADEZYON MOLEKÜLLERİ

Dicle GÜÇ Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Temel Onkoloji Anabilim Dalı, Sıhhiye, ANKARA

44. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2009;29(5):1292-7. Wnt Sinyal Yolunun Biyolojisi ve Bu Yolda Görev Alan Biyomoleküller. Dr. Hanife GÜLER TANIR, Dr. Şayeste DEMİREZEN.

 45. Molecular analysis: microsatellity instability and loss of heterozygosity of tumor suppressor gene in hereditary non-polyposis colorectal cancers (HNPCC).Hadziavdić V, Pavlović-Calić N, Eminović I. Bosn J Basic Med Sci. 2009 Feb;9(1):10-8.

46. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications. Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J.Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007 May;(150):1-180.

47. Farmakokinetik ve Toksikokinetikte P-Glikoprotein’in Rolü. Dr. Y. Cem KAPLAN, Dr. Ayşe GELAL.Turkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2006, 2(46):33-8

48. Pharmazie (2004) 59: 952-6.
Effect of p-glycoprotein inhibitor combinations on drug efflux from rat brain mi, ZY Yang, GQ Liu.