Gebelik-PRENATAL TARAMA TESTLERİ – Tümör Marker Biyokimyası ve Diğer Hormonlar

Bismillahirrahmanirrahim, Yaratan Rabbinin adıyla oku. O, insanı”alak”dan yarattı. 96-ALAK Suresi 1,2.

Bana her zaman ve her koşulda inanan Annem’e ve Babam’a…

Başlangıç’ın HİKAYESİ :

Dünyanın en büyük,en hızlı,en güvenilir ve aynı zamanda ücretsiz olan tek laboratuvarı İnsan vücudu’dur.Bu öyle bir mükemmel Laboratuvar ki, her saniye,hatta daha küçük zaman dilimlerinde bıkmadan, usanmadan, yorulmadan ölçüm yapmakta, tedbirler almaktadır.Aksi takdirde kan şekeriniz gün boyunca 70-90 mg/dl arasında nasıl tutulabilir ki? Elinizdeki kitap, bu Laboratuvarın en küçük yapıtaşı olan Hücre’yi ve Kliniğine farklı bir yaklaşım göstermektedir.

Bu anlatımın kaynağı bölümün sonunda kaynak olarak yararlanılan eserler’dir. Bununla birlikte ilave olarak meslek hayatımda elde edindiğim tecrübeler, bilgiler de kitabın içinde yer almaktadır.

Süratle geçen dekad’da Biyokimya, Tıp bilimleri içersinde merkezi bir rol almakla birlikte, sınırları belirli olan bir disipline sahipti. Fakat günümüzde aşağıdaki şekilde de gösterildiği gibi yani bugün daha farklı bir davranış içersindedir. Artık her Tıp biliminin içersinde daha geniş ve farklı bir yer tutan Biyokimya, Sadece kendisine ayrılan sınırlar içersinde değil, sınırlar ötesi de konulara vakıf olmakta,daha farklı bir davranış içersine girmektedir.

UYARI ! Tıbbi Bilgiler sürekli değişip gelişmektedir. Hastaların tanı ve tedavilerinde standart ve Tıbbi otoritelerce kabul edilen uygulamalar dikkate alınmalıdır.Yeni araştırmaların ve klinik deneyimlerin, tecrübelerin aydınlatıcı yolundan gidilerek, tanı-tedavi ve girişimsel uygulamalarda değişikliklerin de olabileceği, bunun da mevcut uygulamaları her an değiştirebileceği unutulmamalıdır.Her hastanın tıbbi sorumluluğu onu takip ve tedavi eden hekime aittir. Yayıncı ve kitap yazarı, bu kitaptaki bilgilerden dolayı meydana gelebilecek hastaya ve tıbbi ekipmanlara ait herhangi bir zarar ve hasardan sorumlu değildir. Bu kitabın yazarı : Bu kitaptaki hiçbir bilginin kendisinin buluşu olmadığını, bu bilgileri çok değerli kitapları okuyarak elde ettiğini, bunun da gösterebildiği kadarını, kitabın yazılmasında yararlanılan kaynaklar kısmında belirttiğini, unutkanlıkla belirtemediği kişilerden haklarını helal etmelerini istediğini ve peşinen özür dilediğini belirtmektedir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KANSER VE KALITIM :

Kanser hücreleri kontrolsüz ve denetimsiz olarak çoğalmaktadır. Bu çoğalma sonucu başka dokuları işgal etme yani METASTAZ meydana gelir. Kansere yatkınlığı genler belirler. Örneğin BRCA I geni, meme ve ovaryum kanserlerine yatkınlığı artırmaktadır. En önemli prekanseröz olay MUTASYONLARDIR. Bu durumda mutajenik etkenler kanserler için predispozandırlar. Işımalar ( mor ötesi, x ve gamma ) mutajenikdirler, çünkü DNA’yı hasarlı hale getirirler.

Özellikle X ve gamma ışınları da dokularda serbest radikaller oluştururlar. Kimyasal bileşikler ( genellikle MUTAJENLER ) içinde özellikle PAHK ( Polisiklik aromatik hidrokarbonlar, benzopiren ), Nitrozaminler, aromatik amin olan benzenler ( LÖSEMİ PREDİSPOZANI ), Aspergillus Flavus tarafından üretilen aflatoksinler, daktinomisin, krom, arsenik, asbest, kadmiyum, berilyum gibi başlıcaları karsinogenezde rol oynarlar. Siklofosfamid ve dietilstilbestrol bazı ilaçlar da karsinogenezde rol oynamaktadır ( 2011 TUS SORUSU ).

Karsinogenez gelişimine bir kimyasal bileşiğin veya organik bileşiğin etkisi iki yolla olmaktadır. Bunlardan birincisi direkt etkidir. Yani etkileyen molekülün kendisi kanserojendir ve hedef molekülle o etkileşir.

Diğer yol ise indirekt etkidir. Burada etki eden molekül aslında prokanserojen diye adlandırılır. Prokanserojen çeşitli enzimlerle ara maddelere en sonunda da kanserojen olarak direkt etki yaptığı son bileşiğe çevrilir. Burada prokanserojen asla tek başına aktif olamaz, mutlaka enzimlerle muameleden sonra aktif kanserojen etki yaptığı forma dönüşmelidir. Gerek direkt olarak etki eden, gerekse prokanserojen maddelerin kanserojen maddelere dönüşüm göstermesiyle etki yapan maddeler: ELEKTRON KAYBINA UĞRAMIŞ maddelerdir ve ELEKTRON açlığı ( elektrofil ) gösterecekleri için ELEKTRONDAN EN ZENGİN moleküllere yani NÜKLEOFİL gruplar içeren moleküllere ( DNA, RNA ve proteinler ) saldırarak etkileşme gösterirler. Kanser gelişiminin temelinde elektron açlığı veya elektron eksikliği vardır.Bu saldırıda bağlanma KOVALENT BAĞ ile olmaktadır. En çok saldırılan molekül GUANİN‘inin N ( Azot ) ve O ( Oksijen ) atomlarıdır. Pürin ve pirimidinler ve fosfodiester bağları da saldırı hedefindedir.Kimbilir belki de gelecekte vücuda, belli hücre gruplarına fazladan elektron transferi yapılarak prokanserojenlerin elektron açlığı doyurulabilirse, kanser gelişimi de önlenebilinecektir.Özellikle Prokanserojenler, Endoplazmik Retikulumdaki Sitokrom p450 sistemini kullanarak etki gösterirler. Bu durum yaş, cinsiyet ve ırklar arasında, hatta bireyden bireye değişen enzim aktivitelerindeki değişiklikler arasında bile farklılıklar gösterir.

Dr. Bruce AMES TESTİ ( Salmonella typhimurium test sistemi ) : Kimyasal karsinojenik maddelerin mutajenik etkilerini ölçmeye yarayan bir testdir. Mutajenite saptanır. Potansiyel Karsinojenlerin Mutajenite Tarama testidir. Histidin geni mutasyonlu olan yani Histidin Negatif Salmonella typhimurium bakterisi için HİSTİDİN esansiyeldir, yani bu durumda kendisi sentezleyemez ve mutlaka dışarıdan alması gereklidir. Aksi takdirde gelişemez. Çünkü bu bakterinin HİSTİDİN geni doğuştan mutasyonludur, bu durumda büyümesi geri kalan Histidin Negatif Salmonella’lar meydana gelir. Eğer ortama potansiyel olarak kanserojen olduğunu düşündüğümüz bir mutajen ilave edersek, histidin geninin histidin negatif noktasında ikinci bir mutasyona neden olur. Bu ikinci mutasyon, birinci mutasyonu normale çevirir, bu sefer de gen normal haline dönerek HİSTİDİN POZİTİF olur, böylece bakteri histidinle beslendiği için devamlı surette çoğalır, koloni sayıları artar. Histidin Negatif Salmonella bakterisinin, Histidin Pozitif hale gelmesi, kullanılan muhtemel karsinojenin mutajenik olduğunu gösterir. Bu şekilde karsinojenleri tanımlamak olasıdır. Yalnız burada bir eksiklik vardır, çünkü bakterilerde monooksijenaz grubu enzimler yoktur, yani kullanılan karsinojenlerin çoğu önce aktive edilmelidir ve monooksijenazlar bulunmadığı için bu her zaman sağlanamaz. Bu engeli de aşmak için, Ames modifiye edilmiştir, yani ortama bu enzimin zengin olduğu rat karaciğerinden elde edilen Endoplazma Retikulum ekstratları ilave edilmiştir. Böylece karsinojenler de yeterli oranda aktive olurlar. Monooksijenazların prokanserojenleri nasıl aktive ettiğini hatırlamak için bu konuda Zenobiyotiklerin metabolizması incelenebilir. Buna başka bir örnek : Deri sadece benzopiren ile muamele edilirse herhangi bir olumsuzluk görülmezken, ilave olarak KROTON YAĞI ( Croton tiglium, Forbol içeren koyu sarı renkli, deriyi ve barsakları tahriş edici bir çok kuvvetli bir müshildir, fazla dozda insanı öldürür, tıbben kullanılmamalıdır ) da üzerine sürülürse DERİ TÜMÖRÜ gelişir. Fakat Kroton yağını da tek başına deriye sürsek tahriş yapar ama tümör yapamaz. Ancak benzoprenlerle birlikte uygulanırsa kanserojendir. Bu birlikte kullanımda kanserojen etki için kroton yağı promotör ajandır. Bilindiği gibi Kroton yağında bulunan FORBOL de ayrıca, PROTEİN KİNAZ C‘yi aktive eder, böylece hücre proliferasyonu artar.Buna benzer bir örnek verirsek, tatlandırıcı olarak kullanılan SAKKARİN ve beyin aktivitesini yavaşlattığı için epilepsi tedavisinde kullanılan Fenobarbital de bir promotördürler. Günümüzde kansere yatkınlığı artıran genler çoğunlukla bilinmektedir ve bunlara ONKOGENLER denir. Ama bu sadece genlerle izah edilemeyecek kadar çevresel ve kimyasal etkiye açık bir süreçtir.

Bazı virüsler de onkogen’dir. Bunlar : PAPOVA, ADENO, HERPES, HEPADNA ( hepatit B vrüsü, hepatosellüler karsinoma etkeni ) ve RETRO VİRÜSLERDİR. Retro virüsler RNA virüsleridir ve genelde sarkom, lösemi, meme tümöründen sorumludurlar. Papova virüsler arasında Human Papilloma virüsü ( Anogenital kanserlerden sorumlu ), SV 40 virüsü vardır ve ve bu virusların proteinleri konakçıdaki DNA’ya bağlanıp, kanserojen ( onkojenik ) değişime neden olurlar. Herpes virüs üyeleri arasındaki EBV ( Ebstein – Barr Virüsü ), Burkitt lenfoma etiyolojisinde, nazofarengeal kanser etiyolojisinde ve B tipi hücre lenfomasında rol almaktadır. Hücreler arası yapışmada görev alan VİNKÜLİN’in anormalliği, hücreler arası düzenli yapışmayı, temas inhibisyonunu bozar, hücrelerin yuvarlaklaşmasını artırır, çünkü yapışacak kenarı çok olamayacağı için yuvarlak hücreler görünüme hakim olur, bu yeni onkojen hücreler böylece birbirlerine daha az yapışır. Onkogen içeren hücrelerde Protein Tirozin Kinaz aktivitesi artar, glikoliz artar, Fosfatidil İnositol Fosfat oluşumu yani ”ikinci haberci” oluşumu artar. İkinci habercilerin ( İnositol
Tri Fosfat ve Diaçil gliserol ) etkisiyle Endoplazmik retikulumdan kalsiyum bombardımanı olur, protein kinaz C uyarılır ve bu da iyon kanallarını fosforlar ve hücre içinin alkali hale gelmesine neden olur. Alkali ortam da mitozu artırır.

Hücre içindeki Protein Tirozin Kinaz aktivitesinin artışı özellkikle Rous SARKOM virüslerinde ( Retrovirüs ) de görülmektedir.

DNA Transfeksiyonu ( gen aktarma ) yönteminde : Tümör hücrelerinden elde edilen DNA’larönce kalsiyum fosfat ile çökeltilir, ardından yassı şekilli olan NIH / 3T3 fare fibroblastlarına ilave edilir, 15 günde yassı şekil yuvarlak ve çoğalmış-büyük hale gelirse, tranfeksiyon olmuştur, böylece hücresel onkogenler araştırılmaktadır.

Translokasyonlar : Kanser hücrelerinde görülen kromozomların yer değişikliğidir. Kromozomdaki bir parça kopar, diğer kromozoma yapışır.Aslında Translokasyon tipleri 2’ye ayrılır. Aşağıdaki şekilde de gösterildiği gibi : Akrosentrik ( Robertsonian tip ) ve Resiprokal Translokasyonlar.

Yukarıdaki şekilde üst kısımda şekillendirilen Akrosentrik Translokasyondur. Dikkat edilirse Sentromerde birleşme sırasında uzun kollar üzerinde etki yapar. Zaten kısa kollar kaybolduğu için, kısa kol üzerinde üzerinde herhangi bir semptom vermez. Mayozda 14. Kromozom ile 21. Kromozom eşleşeceğinden olay bu lokasyonda meydana gelir. Sonuçta kromozom sayısında sapma ( monozomi veya Trizomi ) meydana gelir. Monozomide 21 nolu kromozom yoktur ve bireyler yaşamazlar, Trizomide ise iki adet 21 nolu kromozom vardır ( normalde 1 tane olması gerekir ) ve DOWN SENDROMU görülür.

Yukarıdaki şekildeki alt kısımda ise semptom vermeyen karşılıklı ( resiprokal ) translokasyon gösterilmiştir. Resiprokal translokasyona en iyi örnek KRONİK GRANÜLOSİTER LÖSEMİ‘deki Phladelphia Kromozomu‘dur. Diğer bir örnek de Burkitt Lenfomada görülen resiprokal translokasyondur.

BURKİTT LENFOMA :
Afrika‘da, malarya çok görülen bölgelerde endemik olarak görülür. Genellikle çocuk ve gençlerde görülür.

Burkitt Hücreli Lösemi ( ALL-L3 ) de görülebilir. Burkitt lenfomada etken genellikle Ebstein Barr Virüsüdür. Burkitt Lenfomada translokasyon 8 ve 14. Kromozomlar arasında olur : 8. Kromozomdan kopan ve C-MYC proto onkogenini
taşıyan parça, 14. Kromozomdan kopan parçanın yerine, tam da İMMÜNOGLOBULİN ağır zincir ( Heavy = Ig H ) genine yapışır. Bu durumda mitoz artar, çünkü C-MYC geni hücre proliferasyonunu, siklusunu artıran en önemli genlerdendir. Burada da bu genin proliferasyonunun artmış olması, Burkit Lenfomayı en hızlı büyüyen tümörler içinde sınıflandırmamıza neden olmaktadır. En sık çenede hızla büyüyen devasa kitle görünümü vardır. Overler ve memeyi de tutar. İnsanlardaki C-MYC geni, kolorektal kanserlerle de ilişkilidir.

KRONİK GRANÜLOSİTER ( MİYELOİD ) LÖSEMİ ( KML ) :

KML, kanın granülositer lökositlerce işgalidir. Granülositer tüm lökosit formları prolifere olur ve kanı işgal ederler. Hafifçe eozinofil ve bazofil artışı da olur. Çocuklarda nadir olup, KML daha ziyade orta yaşta görülür. İlk semptom genellikle anemidir. Splenomegali abartılıdır, mutlaka göbek deliğini geçer, bazen pelvise kadar iner. Hepatomegali de vardır. Kan lökosit sayısı 100 000/ mm3 ‘ü bulur, çoğu zaman geçer.Bu hastalıkda da 9. Ve 22. Kromozomlar arasında translokasyon vardır ki bu filadelfiya kromozomu ( Phladelphia = Ph )’dur. Bu hastalık MİYELODİSPLASTİK ve MİYELOPROLİFERATİF ( MDS + MPH ) hastalık grubundadır. Bu hastalık grubunda adından da anlaşılacağı gibi hem proliferatif hem de displazik değişiklikler bir aradadır. MDH + MPH grubu başlıca 3 hastalık grubunu ihtiva eder. 1. Atipik Kronik Miyeloid Lösemi ( aKML = Ph – ), 2. Juvenil Miyelomonositik Lösemi ( JMML ), 3. KMML. Kemik iliğinde Filadelfiya kromozomunun bulunması yani Ph + veya Ph ^1, kötü prognoz habercisidir ( 2012 TUS SORUSU ) Örneğin bazen ALL ( Akut Lenfositik Lösemi ) ve AML ( Akut Myelositik Lösemi )’de de Kemik iğlinde Ph+ ise prognoz çok hızlı ve kötü olur. Bu hastalıkların hepsinde Translokasyon uzun kollar arasında, 22’den 9. Kromozom’a doğru uzunca bir parça ABL gen bölgesinden , 9’dan 22’ye doğru da çok minicik bir parça olan BCR gen bölgesinden karşılıklı parçaların koparak karşılıklı transferiyle ( translokasyon ) olur. Aslında Ph¹ kromozomu 22q- olarak da gösterilir. Bunu bir şekille gösterebiliriz :

Yukarıdaki şekilde Ph¹ kromozomu 22q- olarak gösterilmiştir. Daha doğrusu yukarıdaki şekilde translokasyon sonucunda 22 nolu kromozomun parçaları ve oluşan tablo tamamiyle filadelfiya kromozomunu gösterir. Filadelfiya kromozomu iki genin birleşmesidir ( 9. Kromozomun ABL geni ile ve 22. Kromozomun BCR geni ).

Aşağıdaki şekil KML hastasına ait bir periferik yaymanın temsili resmidir, eritrositler dikkat dağıtmasın diye çizilmemiştir. Stab ile Juvenil Nötrofil yani band form ( çomak ) aynı terimlerdir.

KML’deki anemi genellikle normokrom normositerdir. Periferik yaymada lenfositler ve monositler çok nadir görülürler. Lökosit Alkalen Fosfataz aktivitesi çok düşüktür. Kemik iliğinde megakaryositler de artmıştır, Trombositoz görülebilir. Serumda Ürik asit artar. Hastalıkda miyelofibrozis görülür. Kemik iliğinde Miyeloid / Eritroid seri oranı artar. KML’nin, terminal dönemde en öldürücü bulgusu ateş’dir.

Akrosentrik Translokasyon’a örnek olan Trizomi 21 ( Down Sendromunu ) Sendromunu da her yönüyle gözden geçirmek gerekmektedir.

Down Sendromu ( Trizomi 21 = mongolizm ) :

İngiliz bilim adamı John Langdon Down 1866 yılında, özel bir grup çocuğun diğer çocuklardan yüz ve vucut şekili olarak faklı olduğunu ve zeka problemleri yaşadıklarını gözlemledi ve bu konuda bir makale yayınladı. Fakat ne yazık ki bu bilim adamı, belki de ne kadar ırkçı bir davranışa neden olacağını bilemeden, sırf bu çocukların gözlerinde epikantus çentiği olduğu için, bunlara MONGOL İDİOT‘lar dedi ( Mongolizm ). Bu durumun kromozomal anormalliklere bağlı olduğu çok sonraları 1930 yılında ve daha sonra 1959 yılında ayrı ayrı bilim adamlarınca ortaya konmuştur. Bilindiği gibi Yüce Allah İnsanı 23 çift olmak üzere toplam 46 kromozomla yaratmıştır. Bunların yarısı anneden diğer yarısı ise babadan gelir. 22 kromozomun tamamı kadın ve erkelerde aynıdır. Bu kromozomlar somatik kromozomlardır ve vücut faaliyetlerinin kontrolünden sorumludurlar ve bunlara daha bilinen bir adlandırmayla otozomal kromozomlar denir. Cinsiyeti yani kadın mı erkek mi olunacağı ise 23. Kromozomun tipinden anlaşılır ve buna da sex yani cinsiyet kromozomu denilir. Bu durum kromozomları mikroskop altında inceleme ile ortaya konulur ki buna da KARYOTİPLEME denir. Karyotiplemeye göre erkeğin karyotipi 46 XY, kadının karyotipi ise 46 XX’dir. Bir kromozom çiftindeki anneden ve babadan gelen kromozomlar aynı geni kodlarlar.

Bilindiği gibi vücuttaki tüm hücreler bölünerek çoğalırlar. Erkekte testis ve kadındaki overlerde yer alan sperm ve ovum hücreleri dışında, vücuttaki tüm hücreler mitoz bölünme ile çoğalırlar  ve 23 çift olmak üzere toplam 46 kromozom içerirler.Testis ve overlerde ise mayoz bölünme olur ve hücrelerin genetik materyalleri iki önemli parçaya ayrılır. Bu durumda spermatozoa ve oosit, 23 çift değil 23 tek kromozom içerir. Sperm hücresi 22 otozomal kromozoma ilave olarak X yada Y kromozomu içerirken, karşı cinsteki oosit 22 otozomal kromozom ve bir adet X kromozomu içerir. Sonuçta döllenme olur, sperm ile ovum birleştiğinde spermden gelen 23 tek kromozom ile ovumdan gelen 23 tek kromozom birleşir ve oluşan embryo’da 23 çift yani 46 kromozom olur. İşte sıkıntı da tam bu noktada başlamaktadır. Çünkü Down sendromunda hücrelerde 46 değil toplamda bir fazla yani 47 kromozom vardır ve fazla olan kromzom 21. kromzomdur. Normal bireylerde 21. Kromozom çift olarak bulunurken ( 2 adet ), Down’da 3 adet bulunur. Yani Down’da 21. kromozomdan 2 değil 3 tane vardır. Çünkü hücrenin akrosentrik bölünmesi sırasında hata olmuştur. Bilindiği gibi mayoz bölünme sırasında kromozom çiftleri birbirinden uzaklaşarak farklı hücrelere dağılımı eğer dengeli olmazsa, yani kromozomların tam ve eşit olarak paylaşılması olmazsa ( NONdisjunction = ayrılamama ) bu durumda : 21 nolu bir çift kromozom ayrılmaz ve bu kromozom çifti ayrılmayıp bölünen hücrelerden herhangi birine bir bütün yani çift olarak geçer.

Nondisjunction’da ortaya çıkan hücrelerden birinde 22 kromozom varken diğerinde 24 kromozom bulunur. Bundan sonra yaşama ister 22, ister 24 kromozom taşıyan hücre devam etsin, döllenme sonrası artık normal dağılım olmayacaktır. Hayata devam eden 2 tane 21. kromozomdan içeren toplamda 24 kromozomlu mesela bir oosit hücresi, normalde olması gerektiği gibi 1 tane 21. kromozom taşıyan mesela bir sperm hücresi ile birleştiğinde , oluşan embryo’da 21. Kromozomdan 3 tane bulunacakır. İşte bu duruma Trizomi 21
yani Down sendromu denir. Down sendromu vakalarının neredeyse tamamında iki tane 21. kromozom taşıyan anormal hücre genellikle oosit hücresidir. Oosit’deki nondisjunction durumun nedeni ileri anne yaşı olabilir. Buna rağmen yine de Trizomi 21’li bebeklerin %80’inin 35 yaşından genç annelerin hamileliklerinden doğdukları unutulmamaldır. Fakat yine de anne yaşının ve gebelik yaşının ilerlemesinin Down sendromu oluşturma yönünde bir katkı yaptığı aşikardır.

Diğer yönden mesela hiç 21. kromozom içermeyen 22 kromozomlu mesela bir sperm hücresi, normal yapıda bir ovum hücresi ile birleştiğinde sadece 1 adet 21. kromozomu olan toplamda 46 değil de 45 kromozomlu bir embryo oluşur ( MONOZOMİ ), fakat gebelik doğum olmadan abortus ile sonuçlanır. Akrosentrik Translokasyona neden olan NONDİSJUNCTİON’un en sık görüldüğü kromozom 21. Kromozomdur. Daha az görüldüğü kromozomlar ise 13. ve 18.Kromozomlardır.

Aslında yukarıda buraya kadar anlattığımız, translokasyondan daha ziyade NONDİSJUNCTİON ile ilgilidir ve Down sendromunun % 95’inin nedenidir. Oysa Down Sendromunun Akrosentrik Translokasyon sınıfına girmesini sağlayan kısmı % 5 ‘den bile azdır. İşte bu Trizomi 21 olgularının çok az bir kısmında translokasyon daha belirgin olur. Fazla olan 21. kromozom serbest halde dolaşmaz gider kendisi de kırık olan 14.kromozoma yapışır ki buna da Robertsonian Translokasyonu denir. Aslında fazlalık olan kromozom da 14’e yapıştığı için, ortada fazlalık kromozom kalmaz ve Karyotip olarak bu kişide 46 kromozom görülür, fakat 14. kromozom normalden daha büyük görülür. Bazen de 21 nolu kromozomun tamamı ile 14 nolu kromozomlardan birinin tamamı ile birleşip tek ve büyük bir kromozom haline gelirler.Bu durumda da kişide 45 kromozom vardır. Evliliklerinde Down sendromlu çocuk doğar. Eğer bebeğe hatalı yani üzerine 21. Kromozomun biri yapışmış 14. kromozom geçer ve diğer normal 21. kromozom geçmez ise, bu bebek evlendiğinde 2 adet 21. Kromozomu olur ve translokasyon taşıyıcısı olur. Fakat şunu da unutmamak gerekir ki az da olsa hiç problem çıkmayabilir. Bu durumda da bebeğe normal olan 14. kromozom ile birlikte normal olan 21. kromozom geçer ve bebek tamamen normaldir. Başka bir Down sendromu türünde de hücre yapıları birbirinden farklı olan mosaisizm görülür.

Trizomi 21 gibi fazladan kromozom olursa, bu fazla genler ( mesela allele’ler ) aşırı miktarda özel proteinlerin sentezine ve birikmesine neden olurlar ( over expression ). Bu fazla miktarda exprese olan proteinler Superoksit Dismutaz ( SOD 1 ), Sistationin Beta Sentaz, COLLAGEN 6A1 gibi proteinlerdir. Bunlara bağlı erken yaşlanma, bunama, immün sistem bozukluğu, DNA tamirinde bozulma, kalp anomalileri, Zeka geriliği, iskelet anomalileri, LÖSEMİ, Duodenal Atrezi gibi durumlarda artış olur ( Biyokimya 2011 TUS SORUSU ). Aslında 21 numaralı kromozom çok küçük bir kromozomdur ve 250 civarında az sayıda gen içerir.

Down sendromlu bireylerde dış görünüş birbirlerine benzese de, ortaya çıkan hastalık ve anomaliler, hatta zeka düzeyleri bile birbirlerinden farklılıklar gösterir. Örneğin kalp anomalisi, hipotiroidi, epilepsi gibi rahatsızlıklar her hastada görülmez.Bunun nedeni kişiden kişiye göre bilemediğimiz bir olasılık formülüyle fazla olan allele kısımların farklılık arzetmesi, bunun sonucunda da fazla eksprese olan proteinlerin kişiden kişiye değişmesidir. Bu değişik durumların bir ikinci nedeni de allele’lerin her bireyde kendini aynı şekilde ifade edemeyişidir, bireyden bireye değişen penetrans göstermesidir.

Her ne kadar yenidoğan bir bebekte down sendromu nedeniyle birtakım ortak fiziksel özellikler olsa da, Down sendromunda kesin tanı ancak kromozom analizi ile konur. Bununla birlikte : Hipotoni, küçük burun ve burun kökünün basık olması, Gözün iç kenarlarında tipik görünüşlü deri kıvrımları (epikantus), anormal yapılı ve düşük yerleşimli kulak kepçeleri , el ayasını ortadan yanlamasına boydan boya ikiye bölen Simian çizgisi, eklemlerde hiperfileksibilite , el küçük parmağında ortadaki kemiğin olmaması, ayak başparmağı ve ikinci parmak arasında ayrıklık, kısa ekstremiteler, Diastasis recti nedeniyle Umblikal herni, dilin ağıza oranla çok büyük olması,işitme problemleri, GİS rahatsızlıkları, geç yürüme ve konuşma gibi fark edilebilen özellikler de down sendromu lehinedir. Ama unutmamak gerekir ki, bu fiziksel özellikler normal bireylerde de görülebilir.

Aşağıdaki şekilde Trizomi 21 yani Down sendromunun karakteristik özelliklerinden birkaçı gösterilmiştir.

Down sendromlu kişiler neredeyse normale yakın yaşam süresine sahiptirler. Ortalama olarak normal yaşam süresinden % 15 civarında daha kısa yaşarlar. Down sendromlu erkelerin üreme fonksiyonları ( fertilite ) hemen hemen hiç yoktur. Kadınlar ise % 50 oranında fertildir.

Hamilelikte, doğacak çocuğun Down sendromunu tanımaya yarayan 3 grup test vardır. Bunlar: Erken Dönemde ( 11-14 hafta ) Ultrasonla ense kalınlığı ölçümü, Risk Tarama testleri ve Karyotip inceleme ( Amniosentez ve Koriyon Villus Örneklemesi ) testleridir. Eğer Risk tarama testlerinde hastalığı ortaya çıkabileceği yönünde bir şüphe, risk görülür veya sezilirse, derhal Karyotip İnceleme Testi yapılmalıdır. Öte yandan ultrasonografi incelemeleri Trizomi 21 açısından riskli bebekleri ayırdetmede çok önemlidir. Ense kalınlığının artması, Kısa Femur, el küçük parmaklarında kısalık gibi bulgular down sendromunu düşündürmelidir.

Risk tarama Testleri :

Yapılan çalışma ve gözlemler sonucu Risk tarama Testi olarak en çok kullanılan İkinci trimester testi olan üçlü testin, Down Sendromlu bebeklerin %60-70’ini saptayabildiği ortaya çıkmıştır.

İLK TRİMESTER RİSK TARAMA TESTİ : İKİLİ TESTBu testin bir diğer kullanılan ismi 11-14 testidir. Çünkü ancak gebeliğin 11. İle 14. haftaları arasında yapılabilir. Bu nedenle ilk trimester risk tarama testidir. İkili Test, Down sendromu yanında Trizomi 18 Sendromunun da risk taramasına yarayabilir. Tüm risk tarama testlerinde olduğu gibi, ikili testde de kesin tanı yoktur. Yani Yüksek Riskli hastaları % 60 oranında yakalayabilir ama yanlış pozitif veya yanlış negatif sonuçlar da sık görülür. Yine de duyarlılığı , üçlü teste göre daha yüksektir. İkili test, sadece Klinik Biyokimya laboratuvarının yaptığı bir test değildir, sonuçlanması için, Kadın Doğum Uzmanının veya bir radyoloji uzmanının Fetal Ense Kalınlığını ( NT, Nuchal Translucency ) da ultrasonografik olarak ölçüp, Klinik biyokimya Uzmanına bildirmesi gereklidir. Buradaki en önemli problem : NT ölçümünde bir altın standartın olmamasıdır. Bu ultrasonografik ölçümle birlikte gebe anneden alınan kan örneğinde serbest yani free beta-hCG ve PAPP-A
(pregnancy associated plasma protein-A, gebeliğe özgü plazma proteini-A,) ölçülmelidir. Bu ölçümler tek başlarına yapıldığında duyarlılıkları düşükken, bir arada değerlendirildiklerinde risk tarama başarı şansı artmaktadır. Aşağıdaki şekilde ikili test ile ilgili özellikler ve yakalamaya çalıştığı sendromların özellikleri resmedilmiştir.

FETAL ENSE KALINLIĞI ( NT, Nuchal Translucency ) :Fetal ense kalınlığı yani NT, ultrasonografide bebeğin boynunun arka kısmında ultrasonda koyu renkli olarak görünen kısmın genişliğidir. Gebelikle birlikte fetusun ense kalınlığı da giderek artar. Bu nedenle ölçüm ancak 11-14. haftalar arasında yapılabilir ve büyük dikkat ve standardizasyon gerektirir. Yapan kişinin aynı hasta için, tekrarlanabirliliği mükemmel seviyede olmalıdır, çünkü milimetrik bir yanılgı göstermesi, tüm risk oranlarında büyük değişikliğe ve yanlış yorumlara neden olabilir. Burada ultrasonografide kullanılan boyun kesiti her defasında aynı yerden ölçüme alınmalıdır. Bunun için de en iyi yol baş – popo uzunluğunun ölçülen kesitin kullanılmasıdır. Burada ense kalınlığı ( NT ) maksimum sınırı 3 mm.‘dir. Bu değerin üzerinde ise risk vardır.Aslında NT ölçümünün tek başına bile down sendromu, Trizomi 13, 18 için, hatta kalp anomalileri için bile ciddi bir risk tarama değeri vardır. Birinci trimester’dan farklı olarak, eğer NT artmışsa ve bu ölçüm ikinci trimester’da yapılmışsa, bu durum doğacak bebeğe ait bir kalp anomalisinin habercisi olabilir. Bunların dışında yüksek çıkan NT, bazen Turner sendromunu, bazen Diyafram hernisini, bazen bir omfaloseli bize erkenden haber verebilir. Fakat tüm bunlara rağmen NT ölçümü, asla tek başına kullanılmamalıdır, mutlaka ikili test ile kombine kullanılmalıdır. NT ölçümü 3 mm. Maksimum değerinin yaklaşık olarak 2 katına çıkarsa, bu kişide Trizomi 21 görülme olasılığı % 50’ye ulaşır. NT ölçümü ile birlikte gebe anne kanında 11-14. Gebelik haftalarında PAPP-A ve SERBEST beta-hCG TESTİ ölçümleri yapılmalıdır. Serbest beta hCG, kız cinsiyetli fetuslarda biraz daha yüksek seviyede olabilir. Bu üçlü kombinasyonda ( ikili testde ) Down Sendromunu yakalama oranları % 90’lara, Trizomi 18’de ise % 90’ların da üstüne çıkmaktadır. Eğer NT ölçümü yapılmadan, sadece bu iki test ( PAPP-A ve Free beta hCG ) yapılsa, o takdirde anomaliyi tesbit etme olasılığı % 70’ler civarındadır. Bilindiği gibi PAPP-A gebelikle artan bir proteindir. PAPP-A, anomali olan durumlarda azalır, özellikle Trizomi 18’e daha hassas bir testdir, Trizomi 21’de yanlış pozitif oranı, Trizomi 18’dekinin neredeyse 5 katıdır. Ayrıca PAPP-A, çoğul gebeliklerde de çok duyarlı bir testdir. Sonuç olarak ikili test sadece kromozom bozuklukları açısından riski yüksek bir oran dahilinde belirlerken, olası bir Nöral tüp defekt riskini belirleyemez. Nöral tüp defekt riskini belirleyebilmek için, 16-20. Haftalar arasında ayrıca üçlü test yapılmalıdır.

ÜÇLÜ TEST :

Üçlü test ( Tripple Test ) : Down sendromu (trizomi 21), nöral tüp defekti ( NTD ) ve trizomi 18 ‘in bebekte olma olasılığını saptayan, gebe anneden alınan bir kan testidir. Bu kanda : beta-hCG, Alfa-feto protein (AFP) ve Unkonjuge Estriol (uE3) ölçülür. Bilindiği gibi beta hCG yani Human chorionic gonadotropin (hCG) gebeliğin temel hormonudur. Hamilelikle birlikte hemen düzenli olarak kan düzeyleri yükselir, 14-16. haftalar arasında ise en yüksek değerine ulaştıktan sonra yavaş yavaş azalır. Alfa feto protein ( AFP ) ise gebe annenin uterusundaki bebeğin karaciğerinden salgılanır, amniyon sıvısına oradan da gebe annenin kan dolaşımına geçer. Gebelikle birlikte gebe anne kanındaki AFP düzeyi bu nedenle yavaş yavaş artar. Unkonjuge
Estriol ( uE3 ) ise yine anne uterusundaki bebeğin plasentasından salgılanır ve Fetoplasental Fonksiyonun göstergesi olarak kabul edilir ( 2000 YILI TUS SORUSU ). Nöral tüp defektlerinde
yüksek miktarlarda alfa fetoprotein, açık olan spinal kord ve keseden amniyon sıvısına karıştığı için anne adayının kanındaki düzeyi de normalden fazla olur.Down sendromunda ise AFP değeri tam tersine beklenilenden daha düşük bulunur. Aşağıdaki şekilde nöral tüp defekti ve tanıya yarayan parametreler resmedilmiştir.

Yukarıdaki şekilde görüldüğü üzere NTD ( Nöral Tüp Defekti )’de 5 seviyede nöral tüpün açık kaldığı durum gösterilmiştir.

Bilindiği gibi, gebeliğin ilk 2-4
haftası içinde nöral tüp yani beyin ve spinal kord kapanır. Eğer bu süre içinde yukarıdaki predispozan faktörlere maruz kalınırsa, nöral tüp açık kalır, seviyesine göre de tanısal isim alır ( spina bifida, menegosel vs. ).

Down sendromu şüpheli olgularında beta-hCG değerleri normalden yüksek, uE3 ve AFP düzeyleri ise normalden daha düşük bulunur.Trizomi 18 ise çok farklıdır. Trizomi 18 varlığında AFP, uE3, beta hCG düzeylerinin tamamı normalden daha düşük bulunur. Aşağıdaki şekilde Trizomi 18 yani Edwards Sendromunun üçlü test ile taraması gösterilmiştir.

Üçlü test hamileliğin 15 ile 22. haftaları arasında yapılabilir. Ancak en ideal zaman 16-18. Haftalardır. Anneden alınan kan örneğinde elde edilen düzeyler daha sonra bir bilgisayar programına girilir. Bu programa başta yeni yapılan ultrasonografi incelemesinin güncel tarihi ( aynı gün kan numunesi de alınmalıdır ) ve gebelik haftası girilir. Ayrıca hamile annenin varsa sigara kullanımı, kilosu ve boyu, yaşı, özgeçmişi gibi değişkenler de girilerek bir eşleştirmeye eklenirler. Böylece tüm verilerle risk hesaplaması yapılır.Bu bilgisayar programları hazırlanırken, hamile kadınlar için referens aralığının minimum ve maksimum değerleri belirlenir. Referens arlıklarının ortalaması belirlenirken, ortalamanın katları (Multiples of Median, MoM) olarak adlandırılırlar, artık bu tabir yani MoM, bu testin sonuç birimidir.

Örneğin 1.0 MoM değeri veya birimi olan bir gebe, normal populasyonla aynı orandadır ve artış veya azalış yani bir sapma göstermemişdir. Başka bir örnekde mesela gebe kanında AFP düzeyinde 2.5 MoM’luk birimde ölçüm yapılmışsa, bu gebedeki AFP düzeyinin normal ortalamanın 2.5 katı fazla olduğunu yani sapmanın derecesini göstermektedir. Böylece MoM değerleri ile birlikte diğer değişkenler de dikkate alınarak gebe annenin bebeğinde tirozmi 21, nöral tüp defekti ve trizomi 18 açısından risk oranlarının hangi sayısal değerde olduğu belirlenir. Böylece risk oranına göre ileri bir tetkike ( amniosentez ) gerek olup olmadığı belirlenir. Aşağıdaki şekilde ise trizomi 21 yani Down sendromu taramasında şüpheli riskli durum gösterilmiştir.

Bir gebeye yapılan Üçlü test sonucu Down sendromu riskinin 1:1453 olarak bulunduğunu kabul edelim. Bunun açılımı şudur : Bu üçlü test yaptıran gebe ile aynı özelliklere sahip 1453 gebe kadından sedece 1 tanesinin daha önce Down sendromlu bebek doğurduğunu bize bildirmektedir bu test. Bu nedenle bu gebe annenin de Down sendromlu bebek doğurma ihtimali 1453‘de 1‘dir. Down sendromu için kabul edilen cutt off sınırı
1:280’dir. Riskin daha yüksek çıkması durumunda amniyosentez önerilir. Risk, cutt off sınırından daha yüksek olduğunda test pozitif olarak değerlendirilir. Buna rağmen Üçlü testin Down sendromunu doğru olarak yakalama olasılığı %60 ‘ı geçemez. Bu oranları en çok anne yaşı etkiler. Anne yaşı Otuzbeş yaşın üzerindeki gebelerde ise Down sendromlu bebeği yakalama oranı %80’lere ulaşır. Fakat Yanlış pozitif risk tesbiti de yaşla birlikte 5 kata kadar artmaktadır.

Down Sendromu risk tesbit tarama testleri her gebe kadına mutlaka yapılmalıdır. Şunu unutmamak gerekir ki Down’lı bebeklerin çoğu 35 yaşın altında olup da doğum yapan annelerin çocuklarıdır. ikiz gebeliklerde yapılan üçlü test sonuçları, aynı tek gebeliklerdeki gibidir. Üçüz ya da daha fazla sayıdaki çoğul gebeliklerde ise, üçlü test doğru sonuç vermez.

Bir de Dörtlü ( Quadruple ) Risk tarama Testi vardır :Dörtlü test de önceki anlatılan testler gibi Down Sendromu, nöral tüp defekti ve Trizomi 18 ‘in doğacak bebekte olma riskini belirleyen bir tarama testidir. Burada da 4 değişik test ( beta-hCG, AFP, uE3, Dimerik inhibin-A ) yapılır. Mantık üçlü test mantığıdır. Buradaki tek fark İnhibin –A ( DİA ) da üçlü teste eklenmiştir. Aslında Dörtlü Test = Üçlü Test + DİA toplamıdır. DİA aynı zamanda over kanserlerinde marker olarak da kullanılabilir.

Burada Dimerik inhibin-A açıklanmalıdır :
İnhibin kadınlarda overde GRANULOSA HÜCRELERİNDE , erkeklerde ise testislerde SERTOLİ HÜCRELERİNDE üretilen bir hormondur ( 2011 TUS SORUSU ). Aslında İnhibin’e çok benzeyen dimer yapılı Activin’den de bahsetmek gerekir. Activin kadınlarda FSH sentezini ve sekresyonunu artırır, her iki cinste yara iyileşmesini, onarımını ve skar dokusu oluşumunu artırır, çünkü tip 1 kollageni ve fibroblastları uyarır. Aktivin ‘in bağlandığı reseptörler de, serin-threonin kinaz aktivitesi gösteren reseptörlerdir. İnhibin ise tam tersine, Hipofizde FSH sentezini ve sekresyonunu inhibe eder çünkü inhibin hipofizden de salgılanır ve aynı yerden salınan FSH’ı bloke eder, ayrıca hipotalamusdan GnRH salınımını da inhibe eder. FSH, overlerdeki granülosa hücrelerinden inhibin salınımını uyarır, salınan inhibin de FSH’ı inhibe eder.

İNHİBİN :

İnhibin molekülü, inhibin-A ve inhibin-B olmak üzere 2 ayrı formda bulunur. İnhibin-B sadece erkeklerde üretilir. İnhibin-A ise hem kadınlarda hem de erkeklerde üretilir. İnhibin-A ayrıca gebe kadınlarda gebelik süresince plasentadan da üretilerek annenin kan dolaşımına geçer. Aşağıdaki şekilde İnhibin ve aktivin dimerlerinin formları şematik olarak gösterilmiştir.

1. İnhibin A luteal fazda, İnhibin B ise folliküler fazda ve ovulasyonda pik değerlerine ulaşır. İnhibin salınımını IGF-1 ( Insulin like Growth Factor -1 ) artırırken, GnRH azaltır. Erkeklerde ise Androgenlerin uyardığı İnhibin üretimi,Testislerin Seminifer Tübüllerindeki Sertoli Hücrelerinde meydana gelir ve dolaşıma salınır, Aktivin gibi, spermatogenezi stimüle eder. İnhibin B spermatogenezi aktive eder.
   

Hamile kadınların kanındaki inhibin-A düzeyi, gebeliğin ilk 10 haftasına kadar giderek yükselir ve daha sonra 14. Hafta ile 17. Haftalar arası İnhibin A düzeyi azalır, 17. Hafta ile 25. Haftalar arasında durur ve sabit kalır. Son trimester’a girildiğinde ise yeniden yükselmeye başlar ve doğuma ramak kala yani miad’da en yüksek DİA düzeyleri tesbit edilir. Doğacak olan bebekte Down Sendromu olması durumunda, gebe anne serumunda inhibin-A düzeyleri normale göre daha da yükselir. İşte 4’lü test de tam da 14. Hafta ile 17. Hafta arasında yapılmalıdır. Çünkü normalde inhibin- A’nın azalması gerekir, ama down şüphelilerde inhibin -A yükselir. Dörtlü test, risk tarama testi olarak % 80’in üzerinde başarı sağlar.

Yapılan artaştırmalarda DIA ( Dimerik İnhibin A ), anne yaşından bağımsızdır fakat vücut ağırlığıyla ters orantıldır. Gebelerde hCG düzeyleri de ırka göre farklılıklar gösterir. İnsüline bağımlı DM hastalarının Gebelik durumlarında da AFP düzeyleri değerlendirilirken AFP’nin bu hastalıktan etkilenmesi de hesaba katılmalıdır.

Aşağıdaki şekilde ikili, üçlü ve dörtlü risk tarama testlerinin, şüpheli Down sendromundaki toplu tablosu resmedilmiştir.

Genlerin Amplifikasyonu :

Genlerin amplifikasyonunda ( büyütülmesi, genişletilmesinde ) kullanılan en yaygın yol Aşağıdaki şekilde de gösterildiği gibi, Dihidro Folat’tan (DHF), Tetra hidro folat ( THF ) dönüşümünü sağlayan yolu, DHF Redüktaz enzimini METOTREKSAT ( Mtx.) ile bloke ederek ortadan kaldırmaktır. Böylece THF oluşamaz. Aslında bu durum ilk başta böyledir ama sonrasında tümör hücreleri Mtx.’a direnç kazanır. Böylece DHF Redüktaz enzim etkinliği çok artar.

Mutasyonlar :

DNA dizisinin değişmesine mutasyon denir. Bu durumda kodlanan aminoasit dizileri ve proteinler de değişir. Çünkü mutasyon nedeniyle, proteinleri artık farklı bir kodon kodlayacaktır.Bunlar daha önce ayrıntılı olarak anlatılmıştır. Tek bir nükleotid değişikliği yapan mutasyona NOKTA MUTASYON denilir. Nokta Mutasyonlar 3 farklı şekilde görülebilir. Bunlar yer değiştirme ( substitüsyonel : transisyon, transversiyon ), Kopan kayıplar ( delesyonel ) ve eklenme ve ilaveler ( insersiyonel ) şekilde olabilmektedir. Bilindiği gibi transisyonel değişim pürin-pürin veya pirimidin-pirimidin arasında olurken, transversiyonda ise pürin-pirimidin veya pirimidin-pürin arasında olur. C-ras ( ras = p21 ) onkogeni’ninden ( mesane kanseri nedeni ) oluşan mutasyonlu P21 proteini, GTPase etkinliğini azaltır, Adenil siklaz etkinliği artar, cAMP artar. Onkojenler tek başlarına kanser oluşturamazlar. Bazı kimyasal maddeler de DNA’da hiçbir değişiklik yapamazlar fakat kanserojen etki gösterirler. Aşağıdaki şekilde basitçe normal bir hücre membranındaki G proteinin alfa subüniti etkinliği ve adenil siklaz etkinliği gösterilmiştir. Görüldüğü üzere sinyal-reseptör-G protein alfa subüniti-GTP-Adenil Siklaz etkinliği sonucu ATP’den cAMP oluşur. Oluşan cAMP’nin tercihli 2 yolu vardır. Ya ihtiyaç yoksa Fosfo Di Esteraz ( PDE ) tarafından yıkılır, ya da sinyal iletim yolunun bir parçası olur.

Aşağıdaki şekilde de gösterildiği gibi, oluşan cAMP, direkt olarak protein kinaz A ( PKA)’yı uyarır. Aktive edilmiş PKA, bir yandan iyon kanalını uyarırken diğer yandan da protein sentezini aşağıdaki şekilde gösterildiği basamaklarla uyarır.Üçüncü bir görevi de Endoplazma Retikulum yani kaslardaki adıyla Sarkoplazma retikulumdan kalsiyumu sitozole salgılatır. PKA’nın iyon kanalını uyarması sonucu Sodyum ve kalsiyum hücre içine taşınır, klor ise hücre dışına atılır.Aşağıdaki şekilde bu durum ayrıntılı olarak resmedilmiştir.

G – Proteini :

G proteinin alfa subüniti, sadece PKA yoluyla değil aynı zamanda PKC yoluyla da etki yapar. G proteini bu seçimi ortamdaki substratlara ve inhibitörlere ve aktivatörlere göre yapar.

Aşağıdaki şekilde G proteininin alfa subünitinin, Diaçil gliserol ( DAG ) ve akabinde protein kinaz C’yi ( PKC ) aktive etmesiyle oluşan olaylar şekillendirilmiştir. Dikkat edilirse burada Adenilil Siklaz kullanılmaz, bu durumda Fosfolipaz C, aracı olarak kullanılır. Bunun sonucunda DAG uyarılır. Uyarılan DAG iki molekülü uyarır. Bunlardan birisi IP3( inozitol tri fosfat ), diğeri ise PKC’dir.

Proto Onkogen Ras ( p21 ) :

Ras ( p21 ) bir proto onkogendir ve kanser oluşumuna katılır. Ras, kanser oluşumuna apoptozisi durdurarak, invazyon ve metastazı da artırarak katkıda bulunur. Ras yani p21 ‘in aktive olması için GTP ile bağlanması gereklidir. Aktive olan Ras ( p21 ), tıpkı yukarıdaki şekilde G proteinin yaptığı gibi, fosfolipaz C ( PL C )’yi ardından DAG ( Diaçil gliserol )’ü ve dolayısıyla PK C ( protein kinaz C )’yi uyarır.

Bu şekilde aktive olan PKC, DNA Transkripsiyonunu başlatır.

Buna karşın Ras( p21 )’ı inaktif hale GAP ve GTP’ase birlikte getirirler. Böylece onkojen etki bertaraf edilir. Fakat AML, noroblastomalar, melanomalar, meme kanseri, mesane kanseri ve akciğer kanseri gibi bazı kanser tiplerinde GAP’da defekt vardır, GTP’ase inaktiftir, böylece Ras ( p21 ) devamlı olarak aktif formda kalır, çünkü üzerinde GTP vardır ve parçalanamaz, böylece devamlı olarak PKC artar ve sonucunda çekirdek proteinleri ve DNA transkripsiyonu artar. Yukarıdaki şekil bu onkojen durumu ayrıntılı olarak göstermiştir.Aşağıdaki şekilde ise Ras ( p21 ) proto onkogeni ve GAP ilişkisi gösterilmiştir.Dikkat edilirse Ras yani p21 onkogeni aşağıdaki şekilde gösterildiği şekilde GAP tarafından inaktive edilir ve sınırlı bir etkiye sahiptir. Böylece onkojen etki kontrol altına alınmış olur. Aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi kanserojen etki reseptörü ras proteini membrana ancak FARNESİL TRANSFERAZ yardımı ile tutunabilir. Dolayısıyla kanser gelişimini önlemek için Farnesil Transferaz inhibitörleri yararlı olabilir.

Yukarıdaki şekilde yeşil kare şeklinde gösterilen RasGAP ( Ras GTPase activating protein = GTPase aktive edici protein = RAS p21 protein activator 1
), Ras‘ı inaktive eder. Böylece devamlı etki önlenmiş olur, fakat bazı durumlarda GAP inaktiftir ve GTP’ase da inaktiftir. Böylece devamlı surette PKC etkisi hakim olur.Yukarıda bu durum anlatılmıştır. Aslında yukarıdaki şekilde sadece onkogen olarak Ras onkogenine ve dolayısıyla kodladığı Ras – G protein’e ağırlık verilerek mekanizmlalar anlatılmıştır. Oysa onkogenler ve kodladıkları onkogen proteinler 5 grupturlar.

ONKOGEN proteinler :

Birinci sırada Ras-G protein vardır. Şimdi tüm bu 5 grup onkogeni bir şekille gösterelim. Aşağıdaki şekilde gösterilen PDFG’nin 2 zinciri vardır ve aktif olanı 100 civarında aminoasitten oluşan B zinciridir. İşte sis
onkogeni bu B zincirinin neredeyse tamamını kodlamaktadır. Aynı şekilde v-erb onkogeni de Epidermal Growth Factor’ünün kalıntısını kodlar, EGF kalıntısında da protein tirozin kinaz aktivitesi vardır.

Bu şekilde onkogenlerin başlattığı kanser oluşum mekanizmalarının yanında bir o kadar da kanser supressör mekanizmalar devreye girer. Mesela APC tümör suppressör gen‘de mutasyon olursa kolon polipozları sık görülür. Adı Büyüme faktörleri içinde geçen ama çoğunlukla büyümeyi durdurucu etkisi olan Transforming Growth Factor Beta ( TGFB ), sadece fibroblastları büyütür, diğer tüm hücrelere supressördür. Örneğin TGFB, epitel hücreleri üzerine durdurucu etki yapar. Aynı şekilde Supressör gen olan ve heterozigot olan RB1 geni ( 13 ve 14. Kromozomlarda ), mutasyona uğrayıp homozigot hale gelirse yani heterozigot olma özelliğini yitirirse, kodladığı pRB fosforile olur, siklin E ve A azalır, Retinoblastoma oluşumundan sorumludur.

P53 :

Tümör supresyonu yapan bir önemli gen de 17. kromozomdaki
p53‘dür. Bu gen de çekidekte lokalizedir ve transkripsiyonu uyarır, onarım faaliyetine katılır, APOPTOZİS’i( endonükleazlar, hidrolazlar ve kaspazları ) uyarır. Apoptozisi ( programmed cell death ) myc, ced-3 ve APT-1 ( Fas ) genleri uyarırken, bcl-2 geni inhibe eder. Apoptozis yapıcı p53 geni, hasarlı genlerin onkogen yola girmesine engel olur. Bu durumda 17. Kromozomdaki p53 geni ( 53 kDa ağırlığındadır, prolin amino asidi çoğunluktadır ) Genomu koruyucudur. Çünkü DNA, UV-IR ışıma ile veya H2O2 ile zarar gördüğünde p53 geni, tamir proteinlerini uyarır, baktı ki başa çıkamayacak, yani hasar çok büyük, o takdirde de APOPTOZİS‘i ( prolinden zengin aminoasidi nedeniyle ) başlatır.

Onkogenlerin çoğu p53’ü p14ARF proteini ile uyarır. P53 geni, DNA’ya bağlanabilir ve o takdirde p21 genini de aktive eder, aktive olan ve Siklin Bağımlı Kinaz İnhibitörü olan p21 geni de hücre siklusundaki G1/S fazındaki siklin olan CDK2‘ye bağlanır ve siklusu durdurur. Böylece p53 geni hücre siklusunu G1/S fazında durdurur ( anti-kanser özellik ) ( BİYOKİMYA 2012 TUS SORUSU ).

Stress altındaki hücrelerde p53’ün yarılanma ömrü uzar ve hücrede kalış süresi artar, p53 hemen fosforlanır ve protein kinazları aktive ederek transkripsiyonu uyarır. P53’ün uyardığı protein kinazların en önemlisi MAPK (Mitogen activated PK , p38) ‘dir ve bu bir tür serin threonin protein kinazdır.

Stress yaşamayan hücrelerde ise p53 konsantrasyonu düşüktür. Displastik nevüs ve melanomlarda büyük önemi olan kanserojen
HDM2 proteini p53’e bağlanarak p53’ün çekirdek dışına çıkışını yasaklar, onu hapseder ve onu etkisizleştirir, yani p53’ü kontrol eder, çünkü HDM2 ( Human homolog of murine doble minute ), E3 – ubikitin ligaz ( adezyon ve migrasyon molekülleri ) gibi davranır ve p53’ü inaktif hale getirir.

Normalde p53’ün aktif hale getirdiği MAPK, HDM2 bağlanmasını engeller ve p53 aktif halde kalır, böylece tümör supresyonu etkisi devam eder. Yukarıdaki şekilde bu durum gösterilmiştir.

Eğer p53 geni mutasyona uğrarsa, fonksiyon göremez ve bu hastalar eğer kanser hastaları iseler ( Akciğer, Kolorektal ), yapılan kemoterapi ve Radyoterapi tedavilerine dirençli olurlar, bu tedaviler bunlarda çok etkili olmazlar ( BİYOKİMYA 2012 TUS SORUSU ).

Lİ-FRAUMENİ SENDROMUNDA, doğuştan kalıtsal olarak p53 ( TP 53 = tumor pressor 53 = tümör supressör gen p53 ) geninde mutasyon vardır. Bu hastalarda Meme, beyin, kemik, tümörleri, akut lösemi ve sarkomlara yatkınlık çok fazladır. Bir başka p53 inhibitörü de HPV’dir. HPV ( Human papilloma Virus ) ‘deki E6
proteini, p53 proteinine bağlanır ve onu inaktif hale getirir, bunun sonucunda prekanseroz lezyonlar ( servikal displazi ) sık görülür. Aşağıdaki karikatürde önemli bir tümör supressör gen olan p53’ün, kanseri baskılaması en iyi yengeç ( kanser ) avcısı ahtapot ile canlandırılmıştır.

KADERİNLER ve KATENİNLER :

Kaderinler, Kalsiyum’a bağımlı transmembran proteinlerdir. Kaderinler yapısal

olarak birbirleri ile benzerlik gösterirler. Kaderinler hangi dokuda bulunurlarsa onun baş harfini alarak isimlendirilirler. Örneğin Epiteldeki E-KADERİN, Plasentadaki P-KADERİN, Endoteldeki V-KADERİN, Kalpteki H-KADERİN, Nöronlardaki N-KADERİN gibi. Kaderinlerin Sitoplazmik kısımları, KATENİN denen başka bir sitoplazmik proteinlerle bağlantılıdırlar ( ALFA KATENİN, BETA ( ß ) KATENİN ve GAMMA KATENİN ). Kaderinler adezyon molekülleridir fakat fonksiyone olmaları için KATENİN’lere ihtiyaçları vardır. Hücreler arası yapışmayı sağlarlar, glikoprotein yapılardır. Tümör oluşumunda KADERİN azalmıştır, adezyon da azalır, hücre hareket edebilir, invaze olabilir hale gelmiştir, göç kabiliyetleri artmış hale gelirler. Başka bir deyişle KADERİN –KATENİN birlikteliği, hücreye Anti-invazif özellik katar. Tüm invazyonlu kanserlerde KADERİN-KATENİN azalmıştır hatta yoktur. Aşağıdaki şekilde bu durum gösterilmiştir. Eğer Katenin hücre içinde serbestçe dolaşırsa, derhal savunma ve hücre koruyucu moleküllerce degrade edilir. Fakat bazı durumlarda bu degradasyondan kurtulabilir. Bu durumda Dsh ( dishevelled ) Protein, katenin’i degradasyondan korur. Bu durumda özellikle beta katenin, çekirdek içine girer, Transkripsiyon faktörüne dönüşür ve sonunda da HCC ( hepatosellüler karsinom, aflatoksin B de bunu yapar ) ve Kolon kanseri oluşumuna zemin hazırlar.

Dikkat edilirse yukarıdaki şekilde WNT bir transmembran proteine bağlıdır ve Dsh. Protein de Katenin proteinini degradasyondan korur. Böylece Katenin hücre çekirdeği içine girerek kanserojen etkilere zemin hazırlar. Aşağıdaki şekilde ise bu zararlı etkilere önlem alan bir hücre gösterilmiştir. Bunun için de en önemli durum : Eğer katenin kaderinden ayrılırsa hücrede sitoplazmada serbest dolaşır ki bu tehlikelidir. Derhal hücrenin savunma sistemi olan degradasyon molekülleri tarafından parçalanır. Böylece Katenin çekirdek içine giremez ve kanserojen etkiye zemin hazırlayamaz. Bu degradasyon proteinlerinden ençok popüler olan 5 tanesi aşağıdaki şekilde resmedilmiştir. Bunlar : GSK3 ( Glikojen Sentetaz Kinaz ), APC ( Adenomatöz Polipozis Coli ), PP2A ( Protein serin threonin Fosfataz 2A ), Casein Kinaz, Axin gibi glikoproteinlerdir. GSK3, katenin’i fosforlar diğerleri yıkar. Fakat bu degradasyonun ( fosforlanma’nın ) olabilmesi için bir glikoprotein olan WNT’nin ( Wingless = kanatsız ) de transmembran proteinden veya reseptörden kopması gereklidir. Aksi takdirde WNT, reseptöre yada transmembran proteine bağlı ise, özellikle GSK 3 tarafından yapılan fosforilasyon yada degradasyon inhibe olur. Örneğin APC geninde de bir mutasyon olursa degradasyon görevini yapamaz ve beta katenin’in hücrede birikmesine yol açar. Eğer katenin’de bir mutasyon olmuşsa, o takdirde degradasyon yapıcı moleküller katenin’i parçalayamaz ve katenin yine tehlikeli şekilde birikir, ayrıca kederin proteini de etkisiz hale gelir.

Başlıca bilinen 3 çeşit sinyal yolu vardır. Bunlar : Wnt/ β-katenin sinyal yolu (canonical signal pathway, mutasyonu kansere yol açar, Örneğin : Hepatoblastom, KLİNİK 2011 TUS SORUSU ), non-canonical pathway ( hücre polaritesini sağlayan sinyal yolu ) ve Wnt/kalsiyum sinyal yolu’dur. Wnt ( wingless ) sinyal yolları, hücrelerin birbirleri ile adezyonunda, hedef hücre genlerinin transkripsiyonununda rol oynadığı gibi, embriyonik dönemde hücrelerde polarite oluşmasında, proliferasyon ve farklılaşmada, hatta hücre göçünde de oldukça önemli rol oynamaktadır.

Bir DNA’da hasar oluşursa : Bu durum ya aksayan nükleotidin yerine başka bir nükleotid konmasıyla ( proteinlerle ), ya da kusurlu nükleotidi keserek olur. Böylece kaş yapayım derken göz çıkarılır, yani hasar tedavi edilmeye çalışılrken, hasar oluşur. Kesmek, onarmakdan daha zor bir sistemdir. Bu durumda DNA onarımında kusur olursa, gen hasarı oluşur ve Neticede bunun sonucunda polipsiz ( Non – Polipozis ) kolon kanseri ( HNPCC = Hereditary non-polyposis colorectal cancer = LYNCH SENDROMU ) ya da başka bir tamir kusuru hastalığı olan kseroderma pigmentozum gelişebilir ( BİYOKİMYA 2012TUS SORUSU ). Kolorektal kanserleri önlemek amacıyla profilaktik aspirin tedavisi işe yaramaktadır.

Kalıtsal polipsiz kolorektal kanserler ( HNPCC = LYNCH SENDROMU ):

HNPCC, otozomal dominant geçişlidir. Hasarlı DNA’yı tamir eden genler MMR diye adlandırılır. İşte bu onarıcı genler olan
MMR (MisMatch Repair)’daki mutasyonlar nedeniyle hastalık başlar,
Mikrosatellit instabilitesi (MSI) yani mutasyonların ortadan kaldırılamaması nedeniyle de kanser ortaya çıkar. Aslında  kanseri ortaya çıkaran MSI’dir. MSI, MMR genlerindeki mutasyonlara bağlı kanserli hücre DNA’sında farklı olarak mikrosatellit alellerinin gözlenmesi
durumudur. Bu kişilerde
kolorektal kanserlerin yanısıra endometrium kanserleri
de gözlenebilir. Aslında burada patoloji DNA’yı tamir etmeye çalışan MMR genlerinin mutasyona uğraması sonucu, MSI’nin kaş yapayım derken göz çıkarmasıdır.Bu esnada meydana gelen mutasyonlar hastalığa neden olur. Sözde tamir etmeye çalışan mutasyonlu MMR genleri : En sık olarak MLH1 geninin metilasyonu, MSH2, MSH6 ve PMS2‘dir. Bir daha okunacak- şekil çizilecek !

Bazı genler kanser yatkınlığını artırır : Örneğin kodladığı protein
ÇİNKO içeren BRCA1 geni, meme ve ovaryum kanserlerine eğilimi artıran bir faktördür ( KLİNİK 2011 TUS SORUSU ). APC geni kolonun adenomatöz polipozuna, NF2 geni Nörofibramatözün akustik nöroma’lı formuna,WT1 geni Wilms Tümörüne, RB1 geni Retinoblastom’a, p53 geni mutasyonu da Li Fraumeni Sendromuna yatkınlığı artırır.

Bunların sonucunda oluşan ve çoğalan kanser hücrelerinin hepsinde RNA ve DNA sentezi hızla artar, RİBONÜKLEOTİD REDÜKTAZ etkinliği artar, Pirimidin katabolizması ise azalır, Glikoliz’in her şekli artar, değişik proteinler sentezlenirken, alışılagelmiş protein sentezleri azalır.

KEMOTERAPİ :

Kanserli dokulara genellikle 3 tip tedavi uygulanabilir. Bunlar Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi’dir. Kemoterapötik ilaçlar aşağıdaki şekilde bir grup örneğinin verildiği ve gösterildiği gibidir.

Yukarıdaki şekilde adı geçen kanser tedavi edici ilaçlar, kanser hücrelerinde aşırı çoğalma ve aşırı DNA sentezi olacağı için, bu ilaçlar da genellikle DNA sentezini durdurmaya yönelik etki yaparlar. Fakat bilindiği gibi vücutta DNA turnover’ı hızlı olan özellikle kemik iliği ve barsak gibi dokular da olduğundan en çok yan etkiyi de bunlar gösterir, çünkü devamlı sentez halindeki DNA’ları inhibe ederler. DNA’sı daha stabil olan hücre gruplarını çok etkileyemezler. Fakat yukarıdaki şekilde gösterilen Melphalan ( alkilleyici ) ve Cisplatin istisnadır, çünkü bunlar DNA sentezinin hızına göre inhibisyon yapmazlar.

Oysa Sitarabin tam da DNA sentez safhasına yani Hücre döngüsünün S fazına fazına etki edip durdurur, Bleomisin ise aşağıdaki şekilde de gösterilen hücre döngüsünün G2-M safhasına etki ederek Mitozu engeller.

P-GLİKOPROTEİN :

P-glikoprotein (Permeability = P-gp), ATP bağımlı bir transmembran proteinidir. Birçok ilacın transportuna izin verir fakat daha ziyade bir ilacın veya toksik maddenin hücre içinden hücre dışına atılmasına çalışır. Tümör hücrelerinde sık göze çarpar fakat birçok normal hücrede de vardır. Özellikle ilaçların metabolize edildikleri ve itrah edildikleri Beyin, İnce barsak, karaciğer ve böbrek gibi organlarda, kan-beyin, plasenta ve kan-testis
bariyerlerinde de çok fazla miktardadırlar ( KLİNİK 2011 TUS SORUSU ). Ayrıca P-gp, çoklu ilaç rezistansında ( Multidrug Resistance) da baş rol oynar. Aslında dokuya geçişine izin verdiği birçok ilacın substratı gibi davranır ( antineoplastikler olan DOXORUBİSİN, ADRİAMİSİN, antiepileptikler, Kolşisin, kardiyovasküler sistem ilaçları, Digoksin, Kinidin, talinolol, SİMVASTATİN, ATORVASTATİN, LOVASTATİN, HIV proteaz inhibitörleri SAKİNAVİR, immünsupresanlar, ve antimikrobiyal ilaçlar, LİPİDLER, BİLİRUBİN vs. ) Bu ilaç molekülleri, P-gp substratı-aktivatörü – inhibitörü gibi davranabilmekte, böylece, hastalığın tedavisine yönelik , ilaçların tedavi edici etkinliklerinde azalma veya toksik etkilerinde artma meydana getirebilmektedir. Eğer bir kanser hücresi bu Kemoterapötik ilaca çok dirençli ise, bu hücre DNA’sındaki mutasyon hızı da çok yüksektir.

Bir kanser tedavisinde birden fazla ilaca direnç olması ( çoklu ilaç direnci ), maalesef sık karşılaşılan olumsuz bir durumdur. Bunun da en büyük nedeni kanser
hücre membranında artış gösteren
P-gp‘dir. Aslında bu transmembran reseptör, kanser hücresine giren kemoterapötik ilacı daha etkisini tam olarak göstermeye fırsat vermeden dışarı atmakta, böylece kemoterapötik ilacın etkinliğini azaltmaktadır.Böylece kanser tedavisi zayıflamaktadır. İşte bu duruma P-gp’nin çoklu ilaç direnci demekteyiz. P-gp’ni bloke etmek için VERAPAMİL ve SİKLOSPORİN, RİFAMPİSİN işe yarayabilmektedir.

Yukarıdaki şekilde p-gp’nin taşıma yönü de gösterilmiştir. Aynı şekilde barsak epitelinden de barsak lümenine doğru bir akış vardır. P-gp proteinini MDR ( multi drug Resistance ) genleri kodlamaktadır. Isı, üretilmesi için uyarandır.

METASTAZ :

Kanser hücresinin köken aldığı odaktan büyüyüp gelişeceği diğer doku ve organlara yayılmasıdır. Kanser hücresinde membran permeabilitesi ve taşıma proteinlerinin, lektinlerin derişimi değişir, hücrelerin birbirine yapışması ( adezyon ) azalır. Adezyon moleküllerinin de derişimi değişmektedir. Metastazın en büyük destekçisi ANGİYOGENEZ‘dir.

Tümör hücrelerinin salgıladığı Fibroblast Growth Factor ( FGF ) de bu yeni angiogenezi destekler.

ÜROKİNAZ da kanser invazyonuna destek verir. Çünkü Ürokinaz, Plazminojen’den Plazmin oluşturur ( KLİNİK 2011 TUS SORUSU ).Ayrıca plazminojenden türetilen angiyostatin ve bir kollagen olan endostatin, yeni olan angiyogenezi durdurur. Aşağıdaki şekilde basitçe bir kanser invazyon ve metastazının 3 temel evresi şekillendirilmiştir.

Yukarıdaki şekilde son proteoliz evresinde : Bazal membranı Matrix Metallo Proteinaz 2 ve 9 yıkmaktadır, Katepsin ve Plazminojen Aktivatörleri de bu yıkım işlemine karışırlar. Aşağıdaki şekilde ise özellikle Plazminojen Aktivatörlerinin neler olduğu ve nereye etki ettikleri gösterilmiştir. Plazminojen aktivatörleri aslında genel bir terimdir ve bunlar : serin Proteaz’lardırlar ve endotelde sentezlenirler. Plazminojen Aktvatörler trombolitik’dirler. En ünlüleri : tissue Plazminojen Aktivatör ve urokinaz Plazminojen aktivatör ‘dürler ve Serotonin , Nikotinat gibi moleküller, bunların salınmasını uyarır ve artırır. Bir de bu kavşakta bunların tam tersi çalışan, glikoprotein yapısında ve endotelde ve hepatositlerde sentezlenen PAI – 1 ( Plazminojen Aktivatör İnhibitör 1 ) vardır ve bu da Plazminojeni durdurur, çalışamaz hale getirir.

TÜMÖR MARKER’lar :

Tümör Marker ya da Tümör Belirteçleri, çok önemlidirler ancak çok spesifik olamadıkları için, spesifikliklerini artırabilmek için birkaç tanesi bir arada kullanılmalıdırlar. Fakat şu hatırdan çıkarılmamalıdır ki genellikle Tümör Belirteçlerinde bir artış saptandığında tümör cesameti artmıştır, ileri evrelere gidiş vardır. Aslında Tümör Belirteçleri, yeni kanser hastasının bu yolla teşhisinden ziyade, kanser hastalarına uygulanan tedaviye karşı cevabı belirlemede ve eğer olacaksa tedavi ile rölaps sonrası yeniden nüksün belirlenmesinde kullanılmalıdır. Günümüzde Tümör Marker’ları en çok Tedavinin İzlenmesi amacıyla kullanılsalar da buna ilaveten : Kanser taramalarında, Kanserlerin Evrelendirilmesinde, Malign ve benign tümörlerin ayırıcı tanısına yardımcı olmak amacıyla, Tedavi etkisinin izlenmesinde ve prognozun seyrinin tahmininde, Metastazların belirlenmesinde, yapılacak tedavi stratejilerinin belirlenmesinde, Rekurrenslerin tanınmasında, Lokalizasyonun belirlenmesinde de kullanılmaktadırlar, Bir Serin Proteaz olan PSA, çok sık kullanılan bir Tümör Belirtecidir.BOMBESİN Gastrinoma’da, İnsülin İnsüllinoma’da, Kalsitonin : Karaciğer Medüller Tiroid Karsinomunda, Beta hCG ise Testiküler karsinom’da sık kullanılan Tümör Marker’lardır ( BİYOKİMYA 2003,2004,2007,2008TUS SORULARI ). Asit Fosfataz ( ACP ) da Prostat Karsinomu için kullanılan bir Tümör Marker’dır. LDH enzimi de aslında bir Tümör Marker’dır ve EWING SARKOMU ve T-Hücreli Tümörler için kullanılır.

İmmünglobülinler B hücreli tümörler için, Sitokeratinler Epitelyal Hücre Tümörleri için Tümör marker’dırlar. Lenfoblastik Lösemi ve Lenfoma’da FOSFOHEKZOİZOMERAZ, artış gösteren bir Tümör Marker’dır. Nöron Spesifik Enolaz : Prostat CA ve Küçük Hücreli Akciğer Kanserlerinde kullanılan bir Tümör Marker’dır. Prostat Kanserinde CK-BB düzeyi de artmaktadır.Bence –Jones proteini Multiple Miyeloma’nın Tümör marker’ıdır.

Yukarıdaki şekilde prostat kanserlerindeki iki önemli tümör marker gösterilmiştir. Bilindiği gibi Prostatik Asit Fosfataz ( PAP, Asit Fosfataz ) bir enzimdir. PSA ise daha sıklıkla kullanılmaktadır. PAP, prostat’da, karaciğer’de, böbrek’de trombositler’de ve özellikle de osteoklastlar’da bulunur. Hatta bu nedenle kemik yıkımı belirteci olarak da kullanılabilir. Kemiğin aşırı yıkımını sağlayan her durumda ve Prostat karsinomlarında artar. Büyüme çağındaki çocuklarda da PAP artar ( BİYOKİMYA 1988,1991,1992,1995TUS SORULARI ). Yukarıdaki şekilde PSA’nın değerlendirilme kriterleri de gösterilmiştir. Bilindiği gibi 50 yaş üstündeki her erkek bireyde yılda 1 kez PSA tayini yapılmalıdır.

PSA :

PSA bir SERİN PROTEAZ enzimi olan glikoproteindir ( EYLÜL 2007 BİYOKİMYA TUS SORUSU ). Bu nedenle bir serin proteaz inhibitörü ( SERPIN ) olan PCI ( Protein C İnhibitörü ) ile inhibe olur. Ayrıca başka bir serin proteaz inhibitörü olan Alfa Anti Kimo Tripsin ( ACT ) ile kompleks yapar. PSA’yı kodlayan genler 19. Kromozomdadır. PSA, Prostat bezindeki hücrelerden çokca lokal olarak salgılanır, çünkü seminal sıvının karakteristik ve major proteinidir, bu nedenle sperm hücresi bulunmayan sıvılarda bile araştırılıp o sıvının seminal sıvı olduğuna delil teşkil eder ve bu durum Adli Tıpta kullanılır. Kan düzeyleri ise sağlıklı erkeklerde çok azdır ( < 4.0 ng/ml yani mcg/L ). PSA yerine kullanılan birçok adı vardır : Kallikrein 3, Seminin, P-30 antigen gibi. PSA, erkekde de kadında da aslında ejakulat için üretilir. Erkekde üretilen PSA : Semeni likefiye eder, spermin semen içersinde rahatça yüzebilmesini sağlar, sperm motilitesini artırır, hatta kadındaki servikal mukusu bile eritir. Kadında üretilen semen de benzer fonksiyonlar içindir. Kadında ejakulattan başka ayrıca göğüs sütünde, amniotik sıvıda, ürethral glandlarda, endometriumda da PSA bulunur. PSA kadında da çok düşük oranda da üretilmesine rağmen, prostat gibi önemli bir glandın tümör habercisi olduğu için erkekdeki konumu daha önem kazanmıştır. Fakat şu asla unutulmamalıdır : PSA prostat glandına spesifik olmasına rağmen, prostat kanserine spesifik değildir. Erkeklerde eğer obesite var ise başlı başına bu PSA düzeyini normale göre düşürecektir, bu nedenle prostat CA takiplerinde bu durum mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır, aksi takdirde kanserin ilerleyici prognozu atlanabilir. Prostatitis’de, Benign Prostat Hiperplazisinde ( BPH ), Rektoskopi-kolonoskopi uygulamalarında, Rectal muayenelerde, ejakulasyon sonrasında PSA kan düzeyleri artar. Ejakulasyondan sonra en az 24 saat sexual abstinence ( dinlenme, cinsel perhiz ) olursa PSA normal düzeylere iner. PSA’nın çoğu yani yaklaşık % 70’inden fazlası proteine bağlı ( PSA-ACT ) olarak kanda bulunur, daha azı ( < % 30 ) ise serbest ( free ) PSA halinde bulunur. Bu durumda PSA’nın çoğu PSA-ACT kompleksi halinde veya Alfa 2 Makroglobülin’e ( PSA-A2MG ) bağlı halde ( COMPLEX PSA ) bulunur ki hem free PSA hem de bu kompleksin ikisine birden Total PSA ( tPSA ) denir. Benign durumlarda ( BPH, Prostatit, egzersiz, ) tPSA artar. Aşağıdaki şekilde Serumdaki Total PSA’nın bileşenleri gösterilmiştir. Görüldüğü gibi Total PSA’nın 4 ng/ml’nin altında olması, Free PSA’nın ise Total PSA’ya oranının % 25’den fazla olması sağlıklı durumu ifade etmektedir.

Özetle Total PSA üst değeri aşmamak kaydıyla, serbest ( Free ) PSA ne kadar fazla ise durum o kadar iyidir. Aşağıdaki şekilde free PSA’nın Total PSA’ya oranına göre prostat kanseri olabilme olasılıkları yaklaşık olarak verilmiştir.

Aslında yukarıdaki şekilde de gösterildiği gibi free PSA, prostat CA ile BPH ayırıcı tanısında da kullanılır. Örneğin Total PSA’sı 9 ng/ml olan bir kişide serbest PSA 3. 5 ng/ml ise : serbest PSA/ total PSA oranı % 30’un üstüne çıktığı için bu kişideki prostat büyüklüğü muhtemelen BPH’a aittir.

Eğer bu kişide serbest PSA düzeyi 0.9 ng/ml ise bu durumda da oran % 10 civarında olacağından kişi daha ziyade prostat CA yönünden değerlendirilecektir. Hastalarda cPSA’nın artması, fPSA’nın ise azalması: Prostat kanseri lehinedir. Kompleks PSA artması tehlikelidir.

LDH , CPK ve ALP :

Ayrıca bazı enzimler de bazı kanser vakalarında belirgin olarak artarlar. Bunların en bilineni LDH’dır. Yukarıdaki şekilde LDH ile ilintili kanser durumları gösterilmiştir. Örneğin Akut Lösemilerde ve Lenfoma durumlarında LDH ve Timidin Kinaz birlikte artmıştır. Akciğer ve karaciğer kanserlerinde 5′ Nükleotid Fosfo Di Esteraz artmaktadır. Testiküler kanserlerde de LDH 1 artmaktadır.

Kanserlerde artış görülen enzimlere bir başka örnek : CPK izoformlarıdır. Bu konuda da en duyarlısı CK – BB’dir. Örneğin Akciğer CA.’da hem LDH hem de CK BB’de artış saptanabilir. Metastatik KC CA.’de CK MAKRO artar. İlerlemiş tümörlerde de CK Mi artmaktadır. Yukarıdaki şekil bu durumları göstermektedir. Aşağıdaki şekilde ise, yine bazı kanserlerde artış gösteren Alkalen Fosfataz enziminin izoenzimlerinin artış yaptığı kanser türleri gösterilmiştir.Görüldüğü gibi ALP izoenzimlerinin sadece barsak ve böbrekten köken alan tipleri kanserlerde artış yapmamaktadır.

CA 125 :

CA 125 çok önemli bir marker’dır. Aşağıdaki şekilde önemli ilişkileri gösterilmiştir. CA 125, büyük moleküllü bir glikoproteindir. Serumunda HAMA ( Human Anti – Mouse Antibody ) bulunan kanser tedavisi gören kişilerde CA 125 testi, yalancı pozitif reaksiyon verebilir. Çünkü bililindiği gibi, Kanser hastalarında kullanılan ve üretimi için mice ( fare ) kullanılan monoklonal antikorlar ( Herceptin, Avastin )’a karşı vücutta antikor oluşur buna da HAMA cevabı denir. İşte bu HAMA cevabı varsa yalancı pozitif CA 125 artışı görülebilir. Bir antigen olan CA 125, testi özellikle tedavi altında olan ovarian kanserlerde rezidual tümör dokusunun kalıp kalmadığını anlamak için kullanılır. CA 125 antigen, normalde endometrial dokuda bulunur.

CA 15-3 :

Aşağıdaki şekilde CA 15 – 3 tasvir edilmiştir. CA 15 – 3 ‘ün normal birimi 0 ile 30 AU/ ml yani 1 ml’de Arbitrary Unit cinsindendir. Bu test hastalığın rekurrenslerinde ve tedaviye cevabın izlenmesinde kullanılır. CA15-3 bir musin-glikoproteindir ve ALVEOLLERİN
apikal kenarlarında ve meme bezlerinin kanallarında bulunur ve CA 15-3, kanda antigen olarak dolaşır. İşte bu antigene karşı, tutulan organa göre 2 farklı antikor üretilir.

Özellikle meme ile ilgili durumlarda 115D8 Anitikorları, göğüs
ile ilgili kanserlerde de DF3 Antikorları üretilir ve kanda artarlar. İşte bu antikorların tesbiti ile kanda CA 15-3 testi yapılır.

CA 19-9 :

Aşağıdaki şekil CA 19-9’un genel hatlarıyla bir tablosudur. Tüm tümör marker kısaltmalarındaki CA. Terimi ” Cancer Antigen ” anlamına gelirken, CA 19- 9’daki CA. Terimi Karbohidrat Antigeni anlamına gelmektedir. CA 19-9’un başka ve önemli bir özelliği daha LEWIS kan grubu antijenlerinin bir türevidir. Bu nedenle kendilerinde Lewis kan grubu olmayan kişiler yani Le a(-)/b(-) olan kişilerde
CA-19-9 sentezlenemez ve dolayısıyla bu kişiler, ilgili kanser durumlarında bu belirtecin doktorları uyarma özelliğinden mahrum olurlar. Normal bireylerde 37 AU/ml’nin üzerine çıkmaz. Oysa aşağıda şekilde ifade edilen kanser durumlarında kan düzeyi 37 Arbitrary Unit /ml’nin üzerine çıkar. 1 AU = 0.59 ng /ml CA 19-9 antigenidir. CA 19 -9 kan düzeyi eğer 1000 AU/ml üzerine çıkarsa METASTAZ düşünülür. Gastrik karsinomalarda ve rekurrens durumlarında en iyisi CA19-9 ve CEA’yı birlikte kullanmaktır. CA 19 – 9’un tek başına kullanılabileceği yegane hastalık Pankreatik CA.’dır.

CEA :

Aşağıdaki şekilde tümör marker’lardan karsino embriyonik antigen ( CEA ) artışına neden olan tablo gösterilmiştir. Özellikle metabolize olduğu karaciğer organında bir hasar meydana gelmişse ( hepatit veya siroz gibi nedenlerle ), karaciğerden klirensi bozulur ve yıkılamadan kan dolaşımına geçerek, kan düzeylerini artırır.Bunudan ayrı olarak CEA normal bir kişide en fazla 3 ng/ ml’ye kadar kanda bulunabilir. Fakat sigara içimi bu aralığı genişletir ve sigara içenlerde, radyoterapi alanlarda, kemoterapi alanlarda 5 ng/mı’ye kadar olması normal aralık olarak değerlendirilir. Aslında çevresel etkileşim nedeniyle tüm hastalarn referans aralığının üst limitini 5 ng/ml olarak değerlendirmek de yanlış olmaz. Zaten kanser durumlarında CEA 10 ng/ml’nin üzerine çıkar. CEA aslında, neredeyse yarısından fazlası karbohidrat olan bir glikoproteindir. Kolon kanserlerinde metastaz değerlendirmesinde en yararlı non invazifyöntemdir. Eğer CEA, BOS’da da tesbit edilirse bu durum metastatik bir Santral Sinir sistemi tümörünü işaret eder.

CA 72-4 :

Bir başka önemli tümör antijeni de aşağıdaki şekilde gösterilen TAG 72 veya CA 72-4’dür. TAG 72, göğüs CA., Over CA. Ve en özellikli olanı da Gastrik CA.’de artmaktadır. TAG 72 artarsa olay genellikle malign’dir.

AFP :

Bir başka tümör marker da AFP‘dir ( Alfa Feto Protein ). AFP, Fetus’un en önemli ve major serum glikoproteinidir, Fetal 1. Trimestir’de 400 mg/ dl değerine kadar yükselerek pik yapar. Fetal 1. Trimestirde neredeyse dl’de yarım gram’a kadar yükselebilen AFP, doğumda eser seviyeye gelir ( < 30 ng/ml ). Erişkinde ise 10 ng/ml’nin üstüne çıkamaz ( Erişkinde Referans Aralığı : < 8.5, 15. 0 ng/ml ). AFP düzeyleri öncelikle Hepatoma Carcinoma Cell ( HCC = Hepato sellüler karsinomada )’de ve daha az olmak katdıyla da Germ hücreli Yolk Sac Tümörlerde çok yükselir. Fakat bunun yanında gebelikde, karaciğer sirozunda hatta hepatitlerde ( hepatit B ) bile yükselir. Ayrıca Alkolik karaciğer hastalığında, koryokarsinomada, embryonal karsinomalarda ( hCG yüksekliği ile birlikte ), az miktarda da pankreas, mide, kolon ve akciğer kanserlerinde
AFP düzeyleri yükselir ( KLİNİK 2012 TUS SORUSU ).

Ayrıca gebelerde yüksekliği NTD lehinedir, duodenal ve özefagial atrezinin de habercisi olabilir. Gebelikde Maternal serumda AFP düzeyi 30 gebelik haftasına kadar yükselir, sonra 36. Haftaya kadar azalır. 30 gebelik haftasına kadar yükselir, sonra 36. Haftaya kadar azalır. Yukarıdaki şekilde Gebelikte maternal serumdaki ve amnios mayiindeki AFP değişimleri gösterilmiştir.

Annenin maternal ağırlığı yani pounds cinsinden ağırlığı da AFP düzeyini etkilemekte bu nedenle bu durum da bir formülle düzeltilmelidir. Esasında AFP’nin sentez yeri karaciğerdir.

BETA
– 2 – MİKROGLOBÜLİN ( B2mG ) :

B2mG, aslında Histokompatibilite Lokus Antijeni’nin ( HLA ) hafif zinciridir ( Class 1 MHC ). Nonspesifik tümör marker’dır. Genellikle monosit ve Lenfositlerin anten gibi yüzeyine yapışıktır. Kanda stabil kalırken, tüm vücut sıvılarında bulunur, özellikle asit pH’daki idrarda ise hemen yıkılır. Bu nedenle idrar ölçümlerinde önce idrar alkalileştirilir. Kronik hepatitlerde de B2mG artar.

B2mG, proksimal tübüllerde katabolize edilir. Bu nedenle özellikle B2mG, immün sistem aktivasyonunun ve proksimal tübül fonksiyonunun bir marker’ı olarak kullanılır. B2mG’nin diğer bir ismi de THYMOTAXIN‘dir. B2mG, amiloidozis nedenidir. Aminoglikozid kullanımı, Cisplatin, Siklosporin kullanımı Thymotaxin düzeylerini artırır.

CHROMOGRANİN A :

CHROMOGRANİN A ( CGA ), Katekolaminlerin deposu olan CHROMAFFIN GRANÜLLERİN bir proteinidir. Bir diğer ismi Paratiroid Skretuvar Protein 1‘dir ve nöroendokrin sekretuvar proteindir. CGA, Splanchnic sinir uyarısı ile Adrenal medulladan katekolaminlerle birlikte salınır, sempatik paraganglionlardan, enterokromaffin benzeri hücrelerden ve pankreasın beta hücrelerinden sentez edilip, salınmaktadır.

Bu nedenle öncelikle başta FEOKROMASİTOMA olmak üzere, pankreas ve prostat CA.‘da, Carcinoid Sendromda, küçük hücreli akciğer kanserlerinde, hatta DM‘da bile CGA serum düzeyleri artar.

ESTROGEN RESEPTÖRLERİ ( ER ) :

ER, 17-beta-estradiol ( Estrogen ) ile uyarılan bir çekirdek proteinidir. Ayrıca Sitozol membranında G proteini ile ilişkili de bulunur. Özellikle ER alfa :Meme, göğüs ve Uterus ( endometrium )’a lokalizedir. Hatta overlerde ve hipotalamusda bile bulunur. ER beta ise daha geniş olarak barsaklarda, Böbreklerde, beyinde, kemikde, endotelde, kalp ve akciğerde, prostat’da bulunur.Tıpkı progesteron reseptörleri ( Pg R ) gibi aynı zamanda bir transkripsiyon faktörleridir. Yani DNA’ya bağlanarak onu transkripsiyon için aktive ederler, aslında bir yerde de gen kodlamasını kontrol ederler. ER’nin başka fonksiyonları da vardır. Göğüs tümörlerinde yapılan tedavinin yararını belirlemek için ölçülürler. Primer
tümörlerde ER/PgR oranı artar. ER, dimer yapılıdır ve sahip olduğu 2 farklı subünit ( alfa ve beta )’e göre heterojen ( ER alfa beta ) veya homolog ( ER alfa alfa, ER beta beta ) yapı olarak adlandırılır. Estrone ER alfaya, Estriol ise ER betaya bağlanır. Öströjen hormonu yoksa veya ER reseptörüne bir uyarı yoksa, ER sitoplazmada bolca bulunur. Fakat öströjen hormonu ile hücre dışına uyarı gelirse ER, derhal sitozolden çekirdek içine göç eder, DNA’ya bağlanarak onu aktive eder, transkripsiyonu başlatır. Yaş
ilerledikçe ER alfa azalır. Zayıflamak için diyet yapıldığında ER alfa artar. Obeslerde ise FSH reseptörleri ve E2 azalır. Çünkü mevcut E2, ER alfaya bağlanır, dolayısıyla kanda E2 azalır. ER’lerinin kanda aşırı oranda artması göğüs ( breast ) kanserlerinde görülmektedir ve bunlara ER (+) göğüs kanserleri denir. Aslında bu tedavide de bir avantaj sağlar. Şöyle ki : tedavide Selektif Eströjen Reseptör Modülatörleri ( SERMS = Raloxifene ) ve Aromataz İnhibitörleri ( Tamoxifen ), ER agonisti olarak kullanılırlar.

PROGESTERON RESEPTÖRLERİ ( PgR ) :

Tıpkı yukarıda anlatılan ER gibi nükleer transkripsiyon faktörleridir. PgR, ER’e bağlı olarak göğüs tümörlerinde sentezlenir. Hatta göğüs tümörlerindeki endokrin tedaviye verilen cevabın izlenmesinde PgR, ER’den daha duyarlıdır.

HOMOVANİLİC ASİT ( HVA ) ve Vanil Mandelic Acid ( VMA ) :

Hem VMA hem de HVA, katekolaminlerin asidik metabolitleridir
ve aynı zamanda beyin tümörü olan Nb ve feokromasitoma için iyi birer tümör marker’dır ve tedavinin izlenmesinde de kullanılırlar. Homovanillic acid ( HVA ), katekolaminlerin en önemli major metabolitidir. VMA ve HVA, tümör marker olarak özellikle çocuklardaki beyindeki Nöroblastoma ve feokromasitomada artış gösterir. Normalde kadınlarda kan HVA düzeyleri, erkeklerden daha yüksektir. Sigara kullananlarda kandaki HVA düzeyleri azalmıştır. Nöral dokudan ( neural crest ) orijin alan tümörlerde idrarda hem VMA hem de HVA artış gösterir.

LASA-P ( Lipid-Associated Sialic Acid in Plasma ) :

N-asetilnöraminik asit ( Sialik asit ), Tümör hücrelerinin yüzeyinde invazyon ve metastaz ile ilişkili tümör marker’lardır. Özellikle LASA-P bu nedenle: Göğüs CA, GIS CA, Akciğer CA gibi kanserlerde yüksek bulunur. Fakat spesifik değildir.

NSE ( Nöron Spesifik Enolaz ) :

Glikolizdeki enolaz enziminin gamma subüniti NSE’dir. NSE daha ziyade nöronlarda ve nöroendokrin hücrelerde özellikle de bu hücrelerdeki APUD ( Amine Precursor Uptake and Decarboxylation ) sisteminde tesbit edilir. Dolayısıyla da kanda NSE artışı en çok Glukagonoma ve İnsülinoma gibi nöroendokrin kaynaklı tümörlerde artar. NSE’ın kanda en çok yükseldiği durumlar : Akciğerin Oat Cell ve small Cell karsinomasıdır. Ayrıca çocuklarda Nöroblastomada da kanda NSE artar.

SCCA ( Yassı hücreli Karsinoma Antijeni = Squamous Cell Carcinoma Antigen ) :

Tümör Antijen -4’ün bir subfraksiyonudur. Uterus’un cevix bölgesindeki yassı hücreli karsinomalı bölgelerden salınır. Ayrıca Baş-boyun’un, Akciğer’in, özefagus’un ve anal kanal’ın, yassı hücreli karsinomalarında da SCCA kanda artar. Özellikle de metastaz durumlarında çok artar. Ayrıca yaygın karaciğer hasarında da SCCA artar.

HCG ( Human Chorionic Gonadotropin = hCG ):

hCG , 244 aa içeren glikoprotein yapılı bir hormondur. Konsepsiyondan sonra, Gebelik boyunca plasentadaki sinsisyotrfoblastlardan ( syncytiotrophoblast ) üretilir. Ayrıca her iki cinste de hipofiz bezinde de üretilir. hCG hormonu dimer yapılıdır. 19. Kromozomda kodlayan gen vardır. Dimer yapısı alfa ve beta zincirlerinden oluşmuştur. hCG hormonunun alfa ve beta zincirleri ( subünitleri ) ayrı ayrı da dolaşımda bulunabilirler. Aşağıdaki şekilde sol tarafta bir gebe kadında last Menstruel periyot’dan ( LMP ) sonra gebelik haftalarındaki beta hCG kan düzeyleri değişimleri basit bir grafik ile gösterilmiştir. Fekundasyonun peşinden en az 8 gün geçtikten sonra hCG sinsisyotrofoblastlardan kan dolaşımına salınmaya başlar. Bu salınma, her gün, iki önceki günün 2 katı olacak şekildedir ( ikiye katlanma süresi = doubling time ). Tabi bu durum, aynı hızda devamlı olmaz, ilerleyen dönemlerde yavaşlar. Bu hız yani ikiye katlanma zamanı: hamileliğin başlangıcında yani hCG düzeyi yaklaşık 1000 – 1500 IU /L oluncaya kadar bu süre 2 veya 3 günde bir iken, hamileliğin ilerleyen günlerinde ( 1500 – 6000 IU / L ) zaman 4 güne kadar uzayabilir, daha fazla titrelerde ise 4 günü de geçer.

Normal bir gebelikde ovulasyondan sonra 12. günde beta hCG kan düzeyi 50-100 IU / L civarındadır, 19. Günde beta hCG kan düzeyi 1000 IU/ L ‘ye ulaşır, 22. Günde 3000 IU/L’nin üzerine çıkar. Bir gebede Son Adet Tarihinden ( SAT = LMP ) sonra ise beta hCG’nin kan düzeyleri hesaplanırken, ovulasyon düzeyleri dikkate alınmaz, çünkü SAT ile bire bir örtüşmez. SAT’inden itibaren
5. Hafta, Ovulasyondan itibaren 3. Haftaya denk gelir.Bunu da gözden kaçırmamak gerekir.

Aşağıdaki şekilde sağ taraftaki kısımda ise : alfa subünitleri aynı fakat beta subünitlerindeki değişiklikler nedeniyle birbirinden farklı olan 4 glikoprotein hormon gösterilmiştir. Bu 4 hormon içersinde en uzun olanı hCG’dir.

Yani yukarıdaki şekilde de gösterildiği gibi TSH, FSH, LH ve hCG hormonlarının ortak özelliği hepsinde de alfa subünitlerinin aynı olmasıdır. Değişiklik : beta subünitlerinin uzunluğuna ve ona takılı olan karbohidrat zincirlerinin konformasyonuna ve hangi seviyeden takıldığına bağlı olarak meydana gelmektedir. Gebelikteki hCG, plasenta fonksiyonel hale gelinceye kadar, ovaryumdan salınan ve endometriumu destekleyen ve progesteron’un koruyucusu olarak görev yapar. Progesteronun görevi ise fekunde ovumun yerleştiği tabaka olan endometriumu desteklemek ve gebeliğin devamını sağlayıp, abortusu engellemektedir.

hCG ( Human chorionic gonadotropin ), LHCG reseptörlerine bağlanır, gebelik başlangıcından itibaren PROGESTERON sektrete eden CORPUS LUTEUM‘un devamlılığının sürdürülmesi için buna gerek vardır. Progesteron’dan zengin olan ve bol damarlı olan uterus, fetusun büyümesi için en iyi ortamdır. Çünkü özellikle 1. Trimestirde hCG, annenin immün hücrelerini de fetus’dan kovar, ilerleyen zamanlarda da lokal olarak maternal immüntoleransın gelişmesine katkıda bulunur. Daha sonra fetal gelişimi desteklemek için, endometriumda trofoblast invazyonunu destekler, çünkü trofoblastlara karşı immün tolerans geliştirmiştir. Ayrıca HIV ( + ) hamile kadınlarda ilk trimestirde, fetusa HIV geçişinin çok nadir olması, beta hCG’nin koruyucu etkisi olabilir.

Ovulasyon indüksiyonu ve testosteron üretimini uyarmaları nedeniyle, hCG, LH’a benzemektedir. Bu nedenle ovulasyonu tetiklemek için hCG kullanılır ve hCG enjeksiyonundan 1-1.5 gün sonra ovulasyon meydana gelir ve hastalar IVF için hazır hale gelirler. Progesteron üretiminin arttığı durumlarda da, hCG administrasyonu korpus luteumu korumaya yardım eder. Ayrıca hCG, apoptozisi uyarır.

Laboratuvarlar hCG testini beta subüniti üzerinden yaparlar. Bunun için de beta hCG’ye karşı oluşturulan monoklonal antikor kullanılır. İdrarda beta hCG testi için genellikle kromatografik immünoassay metodu kullanılır ve ölçümde en düşük range yani eşik değer 20 mIU/ ml‘ye kadar iner. Daha kaba olarak ölçenler de 100 mIU/ml düzeyini kullanırlar. İdrarda beta hCG ölçüm hassasiyetini artırmak için basitçe 2 yol denenebilir : bunlardan birincisi sabahki ilk idrarı ölçümde kullanmaktır. Diğeri ise idrar asla dilüe edilmemelidir. Serumda βhCG ölçümü ise chemiluminescent veya fluorimetric immunoassay metodlarla olabilir ve hamile olmayan kadınlarda 5 mIU/ml düzeyini geçmez. Serum beta hCG düzeyleri ayrıca trofoblastik tümörleri ve ektopik gebelikleri belirlemek ve tedavi sonrasınında gözlemlemek-takip etmek için de iyi bir marker’dır. Örneğin bir ektopik gebelikde vaginal US ile birlikte beta hCG ölçümü son derece yararlıdır. Eğer bir kadında serum beta hCG düzeyi sözgelimi 1500 mIU/ml ise ve buna rağmen vaginal US ile fetus görünmüyorsa, muhtemelen ektopik gebelik sözkonusudur. Normal bir hamilelikte ovulasyondan 8 ila 12 gün sonra, en hassas idrar gebelik testlerinde hCG tesbit edilebilir. Buna rağmen ilk 4 haftada gebelik testleri yalancı reaksiyonlar da verebilir.

Gestasyonal trophoblastik hastalıklarda da ( Mol Hidatiform veya Mol gebeliği, Choriocarcinoma ) kanda βhCG düzeyleri çok yükselir. Ayrıca beta hCG ile üçlü ve dörtlü testler de yapılmaktadır. Beta hCG’nin tümör marker olarak kullanımına başka örnekler : Testiküler kanser olan Seminoma, germ hücreli tümörler, Choriocarcinoma, Teratoma, mole hydatidiform gibi durumlardır. Erkeklerde beta hCG’nin normal referans değeri <5 mIU/ml ‘dir. Erkeklere hCG enjeksiyonu yapılırsa testislerdeki LEYDİG hücreleri
uyarılmış olur ve testislerde TESTOSTERON sentez ederler, bu da SERTOLİ hücrelerini ve sperm yapımlarını yani spermatogenezi uyarır. Bu yolla Artan Testosteron, hipofizdeki hCG salınımını negatif feed –back yolu ile inhibe eder. Fakat şu unutulmamalıdır : LH yoksa testosteron üretimi durur, hCG sadece bu konuda LH’a yardımcı olur, testosteron üretimini başlatır.

Erkeklerde hCG kullanımı daha ziyade hipogonadizmde, androjen yetersizliğinde ve fertilite tedavisinde olur. Fakat androjen üretimini artırmaları nedeniyle latent kalp yetmezliği ve hipertansiyon, böbrek harabiyeti, migren ve epilepsi gelişebilir, ayrıca spor müsabakalarında doping maddesi olarak illegal kullanılır.

FROHLICH sendromu :

Hipofizdeki problem nedeniyle şişman, yağlı, hipogonadik olan çocuklarda yani FROHLICH sendromunda düşük doz hCG tedavisi yağ kaybına neden olur. Düşük kalorili diyetle zayıflamak isteyenlerde de kas kaybı olmasın, sadece yağ kaybı olsun diye düşük doz hCG enjeksiyonları deneme safhasındadır fakat güvenilir bir uygulama değildir.

HCG tümör marker olarak, Trofoblastik Mol hastalıklarında da oldukça yüksek değerlere, normal gebelikde ölçülen değerlerden de çok daha yüksek değerlere ulaşır.Trofoblastik hastalıklar :

Trofoblast hastalıklarına da yeri gelmişken çok kısa olarak değinelim : Breus Mol’ünde ( Mol gebeliği )
Koryon Villuslarının vaskülerize olamaması temel etkendir. Böylece embryon villuslar tarafından beslenemez, embryon ölür, rezorbe olur, trofoblastlar ise embryo ölse bile bir müddet daha canlı kalırlar. Sonunda kese şeklinde vaginal yolla dışarı atılırlar. Spontan abortusların yarısını oluşturur. Mol Hidatiform :Koryon epitelleri aşırı prolifere olur. Villuslar üzüm salkımı gibidirler. Embryo beslenemez. Villuslar ödemlidir, hücre azalmıştır, vaskülarizasyon yoktur.Trofoblastlar( sinsisisyo trofoblast ) anne damarlarına invaze olup, onları aşındırırlar ve yoğun kanama görülür. Uterus aynı hatdaki gebe uterusa göre daha büyüktür, Ultra soundda kar fırtınası görünümü vardır, ÇKS yoktur. Mol hidatiform tedavisinde cavum uteri boşaltıldığı halde 2 ay sonra hCG hormonunun kan seviyesi azalmazsa, kanama devam ediyorsa, metastaz yapmıştır ve en sık da metastaz yaptığı organlar : Akciğer, Karaciğer ve Merkezi sinir sistemidir. İnvazif Mol = Mol destruens : Myometrium işgal altındadır.Ara formdur. Son form ise Choriocarcinoma’dır. Choricarcinoma ( chorionepithelioma ) sonuçları itibariyle en ağır prognozlu mol’dur. Sinsisyotrofoblastlar invaze olarak hemorajik nekroz yaparlar.Miyometrium ve damarlar işgal altındadır. Villus yapısı bozulur yerini anarşik hücre çoğalması alır. Hematojen yayılma ve uzak metastazların da başlamasıyla durum ciddileşir. İleri derecede hCG üretimi nedeniyle Overlerde teka lutein kistleri ( corpus luteum ve granulosa teka lutein kistleri ) oluşur. Metastaz yine akciğerlere, karaciğere ve MSS‘e olur.

SHEEHAN SENDROMU :

Hipofiz bezi ön lobunun genellikle doğum sonu kanamasına bağlı olarak, doğum sonu nekrozuna bağlı oluşan sendromdur. Hastaların % 90’ında Panhipopitüitarizm (
Meme atrofisi, Emzirememe, Libido kaybı, Amenore, Vajina atrofisi, Uterus atrofisi ) vardır. Yedide bir hastada sadece TSH eksikliği
(Soğuğa tahammülsüzlük, Kuru cilt, Hipoaktif derin tendon refleksleri, Miksomatöz yüz )
vardır ( selektif hipopituitarizm ). Selektif kortizol yetmezliği ( Anoreksiya, Kilo kaybı, Asteni, Zayıflık, kaşeksi ) de görülebilir. Selektif hipogonadizm ( vücut kıllarının dökülmesi ), solukluk, poliüri ve polidipsi, Yüzde pigmentasyon artışı görülebilir.Doğum sonu kanamalarının nedeni % 50 vakada Plasenta parçasının kalması, % 10 vakada da Uterus atonisidir. Hastaların 2/3’ünde Şok gelişir
( NİSAN 2012 KLİNİK TUS SORUSU ). Panhipopituitarizm var ise ortaya çıkış sırası şöyledir : Somatotropik yetmezlik, Gonadotropik Yetmezlik, Adrenokortikotropik yetmezlik en son olarak da Tirotropik yetmezlik ortaya çıkar.

HORMONLARIN ETKİ SÜRECİ :

Aşağıdaki şekilde Bazı hormonların hücreyi etkileme şekilleri gösterilmiştir. Görüldüğü üzere 5 tip etkileme şekli vardır. Öncelikle İkinci Habercilerle etki gösteren hormonlar aşağıdaki gibi 4 tiptir, ilave olarak reseptörü çekirdek içinde olan ve o şekilde etki gösteren, protein
yapılı olanlara göre
daha Uzun yarı ömürlü
Steroid hormonlar ve Tiroid hormonlar aşağıda ayrıntılı olarak gösterilmiştir, Çekirdek içi etki gösterenler hariç, hepsi protein kinazları uyarır ve proteinleri fosforlarlar.

Peptit yapılı hormonlar gen ekspresyonuyla ribozomlarca sentezlenirler. Örneğin Melatonin : Triptofan aminoasidinden sentez edildiği için, ribozomlarda sentezlenmez. Hücre membran fosfolipitleri, G proteini ile aktive edilen zarsal protein olan fosfolipaz C’nin hidroliz yapması ile membrandan ayrılıp
PIP 2 ve ya IP 3 gibi, DAG gibi 2. Habercileri oluştururlar ve kalsiyum salınımını artırırlar. Somatostatin, Adenil Siklazı inhibe eder ve cAMP düzeyini azaltır. Ters etki olarak örnek vermek gerekirse kolera toksini de hücre içi cAMP artışı yapar.
NO ve ANF ( ANP, enzimdir ) ise SİTOZOLİK Guanilat Siklazı aktive eder, cGMP kullanılır ( NİSAN 1988, 1989, 1990, 1992, 1994-3 soru, 1996, 1997-2 soru, 2000, 2001- 3 soru, 2002, 2003-2 soru, 2004, 2005, 2006, 2009, 2012 VE EYLÜL 1989, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1999, 2001, 2003-3 soru, 2005 – 2 soru, 2007, 2008 BİYOKİMYA TUS SORULARI ).

Hormonlar, ESS’da çok çok düşük derişimde bulunurlar. Bu nedenle hormon tanıma hem de bağlanma sağlayan özel bölgeler vardır. Bundan başka da özel bölgeler vardır. Örneğin : Steroid hormon reseptöründe en az 4 özel bölge vardır. Steroid hormon reseptörünün bir bölgesi :Hormonu bağlarken, diğer bölge olan HRE ( Hormon Yanıt Elemanı ) bölgesi DNA’ya bağlanır, diğer bölge transkripsiyon işlemlerine katılır, bir diğer bölge de proteinlere bağlanır. Bir reseptör neyle bağlandığında, nasıl bir sinyal üreteceği veya üretmeyeceği, İlahi Tasarlayıcının Kudretinde gizlidir.

Glukokortikoid Reseptörlerinde ise : karboksil uç hormonu bağlar, bir başka bölgesi DNA’ya bağlanır, en az 2 bölge transkripsiyon işlemine katılır, sitoplazmadan çekirdeğe uzanan yolu kateden ve çekirdeğe giriş yapan bölgeler, ligand olmadığında ISI ŞOK PROTEİNİNİ bağlayan bölge.

Asetil Kolin Reseptörleri de İnsülin reseptörleri gibi 4 alt birimden oluşur. IGF – 1, Epidermal Gowth Factor ve LDL reseptörleri de, İnsülin Reseptörlerine benzerler. Hücre içi reseptöre bağlanan LİPOFİLİK olan hormonlar, taşıyıcı proteinlere ihtiyaç gösterirler, plazma yarı ömürleri günler boyu uzayabilir. İkinci haberciye ihtiyaç gösteren 1. Haberci konumundaki hormonlar ise : çabucak yıkılırlar yani plazma yarı ömürleri dakikalar içersinde tükenir ve bu hormonlar hidrofilik oldukları için, taşıyıcı proteinlere ihtiyaç göstermezler, transkripsiyonu da etkilerler, bağlandıkları protein reseptördeki HRE benzeri bölgenin adı, CREB ( cAMP Respons = Yanıt Element Proteini )’dir, mesela burası G proteinde olabilir. Bu HRE veya CREB’ları da tanıyan moleküller vardır ve bunlara CBP ( CREB – Binding Protein = Koaktivatör, p 300 ) denir, CBP, CREB’e Serin aminoasidi ile bağlanır. CBP, aynı zamanda İntrinsik Histon Asetil Transferaz Aktivitesine de sahiptir ( HAT ), buradaki mutasyonlar transkripsiyon faktörlerini fonksiyon göremez hale getirir. CBP de CREB gibi çekirdek içindedir. İşte bu tanıyan moleküller yani CBP‘ler SİNYAL‘i başlatırlar. Aşağıdaki şekilde basitçe bu durumlar gösterilmiştir.

Görüldüğü üzere CBP çekirdek içinde birçok sinyali tanır ( NFkB, RAS AP-1, STAT, HRE, CREB gibi ).

Sinyal için CBP’ler : İnsülin grubu reseptörler için RAS MAPK AP-1  CBP yoluyla bir sinyal uyarısını başlatırlar.

İnterferon, İnterlökin’ler : JAK STAT CBP yoluyla başka bir sinyal uyarısı organize ederler.

TNF ise : NFkB CBP yoluyla başka bir sinyal uyarısı içinde olur. Çekirdek içinde reseptöre bağlanan hormonlar, ısı ve tuz ile, ısı şok proteini ile ( Hsp 90 ) aktivasyon tepkimesi verirler.

Yukarıdaki bir önceki şekilde Adenilil Siklaz’ı uyararak cAMP düzeyini artıran hormonlar gösterilmiştir. Adenilil Siklaz’ı inhibe eden 4 hormon vardır : Bunlar Alfa 2 Adrenerjikler, AT 2, Asetil Kolin ve Somatostatin’dir. Aşağıdaki şekilde bunlar gösterilmiştir.

Bilindiği gibi çok geniş bir G protein ailesi ( GTP’ase türevleri ) vardır. Çeşitli kokular, Işık, Asetil Kolin, Alfa adrenerjikler, M kolinerjikler, beta adrenerjikler, Glukagon, opioidler ve endorfinler, Onlarca G alfa için uyarıcı rol üstlenirler. Bu durumda G alfa uyarısından sonra, bazen adenilil siklaz uyarılır, bazen adenilil siklaz inhibe edilir ( Asetil kolin ile ), bazen potasyum kanalları uyarılır ( nöronal elektriksel ileti için ), bazen kalsiyum kanalları bloke olur, bazen Fosfolipaz C uyarılır, bazen cGMP fosfodiesteraz uyarılmaktadır ( ışık ile, görme meydana gelir ). Bu kadar geniş bir ailesi olan G proteinlerinin kusuru da aslında hiç de az görülmez. Hatta Hipoparatiroidizm’de bile esas kusur G proteindedir, çünkü hipoparatirodizm’de PTH aşırı salgılanır fakat PTH’a direnç vardır. G proteindeki bu kusur, aynı G proteine bağlanan diğer hormonları da örneğin TSH, Glukagon gibi hormonları etkisizleştirmektedir.

Protein Kinaz A’yı uyaran cAMP, ona bağlanır. PK A’da 2 regulatör + 2 katalitik bölge vardır. cAMP bağlanması sonucu 2 katalitik bölge aktifleşir ve bu bağlanmadan ayrılır. PK A, her hücrede farklı yapıdadır ve 100’den fazla değişik çeşidi vardır. Eğer cAMP, Fosfodiesterazlarla hızlı bir şekilde parçalanırsa, hormonun etkinliği de kısa sürecektir, fakat fofodiesteraz inhibitörleri ( kafein ) tarafından fosfodiesteraz inhibe olursa, hormon etkisi ( Glukagon, TSH, FSH, LH, ACTH, ADH, katekolaminler ) uzun sürer ve artar. Çok az miktarda cAMP de ESS’da yüzer.

cGMP ise GTP’den türetilir ve hidrofiliktir. NO, Nitroprussiad, Nitrogliserin, Sodyum Nitrit, Sodyum Azid ( NaN3) gibi moleküller, cGMP üzerinden vazodilatasyon yaparlar.

İyonize Kalsiyum , bazı hormonların hücre içi 2. Habercisidir. Hücre içi kalsiyum iyonu o kadar düşüktür ki, az bir kıpırdayışı bile sinyal olur. Kalsiyumun dışarıdan hücreye doluşması devamlı engellenmektedir. İşte 2. Haberci olarak kalsiyumu kullanan hormonlar ( katekolaminler, AT 2 , gastrin, ADH, Asetil Kolin, TRH, GnRH, Oksitosin ), kalsiyum’un hücre içine girişini artırır. İçeri kalsiyum girer, sodyum dışarı çıkar. Sinyal görevini yerine getiren kalsiyumun işi bittikten sonra tekrar hücre dışına proton ile ( H+ ) değiş tokuş ile çıkar. Kalsyum hücre içinde çizgili kaslarda sarkoplazmada Troponin C‘ye , düz kaslarda ise onun eşleniği olan CALMODULİN‘e bağlanır. 1 molekül Calmodulin, 4 molekül kalsiyum bağlar ve bu halde birçok enzimin etkinliğinin sürdürülmesine yardımcı olurlar ve bu durum aşağıdaki şekilde gösterilmiştir.

Kalsiyum sinyalleri, PIP2 aracılığıyla gerekli etkiye neden olur. Bunun için : Önce G protein uyarılır, peşinden PL C, PIP 2’den DAG çıkarır ( PIP 2 DAG + IP 3 oluşur, enzim ise PL C ). Serbestleşen DAG ise protein kinaz C’yi uyarır.

HİPOTALAMUS ve HİPOFİZ’in PROTEİN SALGILARI :

Hormonların genelinde : Gerçek denetleyici aslında hipotalamusdur.Fakat bu denetleme adenohipofiz üzerindedir ve nörohipofiz üzerine böyle bir denetleme sözkonusu değildir.

Nörohipofiz, su düzenlemesini sağlayan hipotalamusdaki supraoptik nükleuslarda sentezlenen ADH ( AVP, Nörofizin 2 ile depolanır – birlikte salınır ) hormonunu VE emziren annelerin memelerinde miyoepitelyal hücreleri kasarak-duktal sisteme süt salgılanmasına ve uterus düz kaslarının kasılmasına neden olan : hipotalamusda paraventriküler nükleuslarda sentezlenip, NÖROFİZİN 1 ile birlikte depolanıp- salınan OKSİTOSİN hormonunu salgılar. Burada bir önemli nokta : Oksitosin Reseptörleri Öströjenlerce artırılır, Progesteronca azaltılır. ( BİYOKİMYA 1995 TUS SORUSU ). Adeno hipofiz ise hem denetleyici rolü için trofik hormonları hem de hedef organlara yönelik diğer hormonları da salgılarlar.

Adeno hipofizin yetmezliği ( PANHİPOPİTUİTARİZM ), tiroid –surrenal-gonad atrofisine neden olur.Her hormonun salınımı başka bir hipotalamik hormonun kontrolüyle olur. Hipotalamusun tüm hormonlarının salınımı atılımlı, fasılalı yani pulsatil’dir. Böylece hipofizi ara ara yavaş yavaş tabiri caizse gıdıklayarak uyarırlar, fakat aşırı bir hipofiz hormon salınımında da derhal negatif feed-back ile salınımları durur.Örneğin GnRH ‘ın salınımını LH ve FSH inhibe ederken, CRH salınmasını da surrenal kortexden salınan KORTİZOL bloke edebilir.TSH salınmasını SOMATOSTATİN inhibe eder, ACTH salınmasını ise CRH ile birlikte Katekolaminler, ADH,VIP ve AT 2 uyarırlar. Adenohipofizden salınan GH, bazı etkilerini IGF – 1 yani somatomedin –C aracılığıyla yapar.Bu IGF -1 ise, GHRH salınmasını inhibe eder. IGF – 1 aynı zamanda Hipotalamik SOMATOSTATİN ( GHRIH = GH Releasing Inhibitor Hormon ) salınmasını da uyarır. PRL en çok meme başı uyarılınca salınırken, iki önemli frenleyicisi vardır ki bunlara genel isim olarak : PRLIH = PRL Inhibitör Hormonlar denir. PRLIH iki tanedir, bunlardan biri DOPAMİN, diğeri ise GAP‘dir ( GAP = GnRH Associated Peptide ). Aşağıdaki şekilde Genel trafik gösterilmiştir, unutulmamalıdır ki POMC ailesi de adenohipofizden salgılanır. Somatostatin‘in 4 adenohipofiz hormonunun salınımını inhibe ettiği dikkati çekmektedir. Aslında Somatostatin ilave olarak IGF-1 ve Tiroid hormonlarının salınımlarını da inhibe eder ( BİYOKİMYA 1996,1997,2004TUS SORULARI ).

Hipofizer hormonlardan GH, PRL ve hPL ( CS = Koriyonik Somatomammotropin = plasental Laktojen , plasentanın sinsisyotrofoblast hücrelerinde sentezlenirler ) aynı grupta birbirine benzer yapıda hormonlardır. Her birinde tek bir triptofan aminoasiti vardır ve bunun sırasının farklı ( 85. Ve 91. Sıra ) olmasıyla birbirlerinden ayrılırlar. Her biri yaklaşık 200 aminoasitlik peptit dizileridir. GH yapısı, hPL’ye daha çok benzemektedir. Bu benzerlikler nedeniyle bu 3 hormon da kısmen derecelerine göre hem büyümeyi hem de laktasyonu sağlarlar. GH ve hPL’nin sentez yerleri farklı olmasına rağmen her ikisinin de sentez ettirici genleri 17. Kromozomda ‘dır.

GROWTH HORMON ( GH ) :

Hipofizde en çok bulunan( % 50’si ) ASİDOFİL SOMATOTROPLARDA sentezlenirler. Bu nedenle de hipofiz bezinde en çok sentez edilen hormon : GH’dur. GH, GHR ( GH Reseptörüne ) aşağıdaki şekilde görüldüğü gibi bağlanır.GHR, Janus Kinaz 2 ve STAT ( Signal Transducers and Activators of Transcription ) moleküllerini de üzerinde bulundurur. Aktive olan GHR önce JAK 2’yi uyarır, o da STAT’ı aktive ederek, STAT’ın reseptör’den ayrılmasını sağlar, reseptörden ayrılan aktive STAT çekirdek içine girer ve faaliyeti ile ilgili protein sentezini başlatır. GH, Büyümeyi IGF -1 ( İnsülin Like Growth Factor , SOMATOMEDİN C ) ile dizayn eder. IGF- 1, normalde sülfatlama faktörüdür, hatta bu durum kıkırdakların sülfatlanması için, yani kıkırdağa sülfat bağlanması için de çok önem arzeder. IGF – 1 , yapı olarak pro- insüline benzediği için, adına ”İnsülin Like ” ibaresi konmuştur. IGF – 2 de vardır ve heriki IGF de yaklaşık 70 amino asit’den oluşurlar. Cücelerde, pigmelerde IGF – 2 , IGF -1’den kat kat fazladır, yani bu demektir ki büyüme ile ilgili olanı IGF-1’dir. JAK Kinaz yolunu kullanan GH, PRL gibi hormonlar, birbirlerinin reseptörlerine de bağlanabilir ve dolayısıyla çapraz reaksiyonlar verirler. GH anabolizandır. Büyüme etkilerini IGF-1’e ihale etmiştir, yani IGF-1’i taşeron olarak kullanır, kendisi olayın içine dahil olmaz, Büyüme meydana gelir. Aşağıdaki şekil bir GHR’e ( GH reseptörüne ) GH’nun bağlanması gösterilmiştir. GH protein sentezini artırır ( kas içine aminoasit girişini artırır), bu nedenle GH idrardaki ve kandaki amino asit ve üre düzeylerini azaltırken, dokulardaki protein sentezini artırır. Hatta RNA ve DNA sentezni de artırır. GH etkileri, İnsüline protein metabolizması yönünden benzeşirken, KH metabolizması yönünden ise tam Kontrinsüliner hormon görevi yapar.Glukoneogenezi artırır, Karaciğerde aminoasitlerden glukoz ve Glukojen sentezi artar, Glukozun hücrelerce kullanımı azalır, Hiperglisemi artar. GH’nun yağ ( lipid ) üzerine etkileri ise katabolikdir.Yağ dokusunu parçalar, FFA ve gliserol saldırtır kana, hepatik hücrelerin mitokondrilerinde FFA oksidasyonunu artırır.

GH, yukarıda da anlatıldığı gibi yapısal ve kimyasal olarak, CS ( hPL ) ve PRL’e benzemektedir. Bu nedenle de GH, laktojenik reseptörlere de şaşırtıcı olarak bağlanabilmektedir ve laktogeneze neden olabilmektedir. Pigme kabilelerinde GHR sonrasında bozukluk bulunmaktadır, IGF -1 azalmıştır. Laron tipi cücelerde GHR’leri hiç yoktur, GH kanda yüksektir ama algılayacak reseptör olmadığından cücelik oluşur, IGF-1 azalmıştır. GH yetmezliğinde de cücelik oluşur, fakat bunda reseptörler tamdır, dolayısıyla dışarıdan GH verilirse, reseptör cevabı alınır, bu hastalara tanı için İNSÜLİN + ARGİNİN + LEVODOPA uygulandığında GH’nun artmadığı görülür ve tanı konulur, çünkü normal bireylerde GH bu müdahale ile eğer eksik değilse artar.

Asidofil Hücrelerdeki Tümör’e bağlı GH yüksekliklerinde ( Akromegali, Gigantizm ) ise tanı için hastaya GLUKOZ verilir, kontrinsüliner hormon olan GH’nun düşmesi gerekir, eğer düşmez ise Tümör ( Asidofil tümörü , Akromegali, gigantizm ) olasılığı yüksektir.

Yukarıdaki şekilde daha çok ekvator bölgelerinde görülen cüceliğin en çok görüldüğü ülkeler farklı renklerde EKVATOR, Gine , GABON, Orta Afrika, KONGO Cumhuriyetleri ve KAMERUN olarak gösterilmiştir. Adenohipofizin Asidofil hücrelerinin tümörlerinde GH fazla miktarda salınır ve bu durum eğer adölesandan önce görülürse, uzun kemikler alabildiğine uzar ve devlik yani GİGANTİZM görülür. Asidofil hücre tümörü eğer adölesandan sonra görülürse, buna da AKROMEGALİ denir. Bu da uç kemiklerin büyümesine, Kafa-yüz ve el- ayak kemiklerinin genişleyerek büyümesine neden olur ki, iç organlar dahi normale göre daha büyüktür, ayrıca şeker hastalığı da kapıdaki tehlikedir. Genellikle Akromegali, G proteini alfa s subüniti ve GTP’ase ‘ın yetersizlikleri ile birlikte görülür. Akromegalide hem GH hem de IGF-1 düzeyleri yüksektir.

Açlığın stimüle etmesiyle
Pankreas epsilon hücrelerinden ve Mide Fundusundaki P/D hücrelerinden salınan GHRELİN, GH’nun potent bir stimülatörüdür. GH’nun periferdeki taşeron hormonu IGF-1’dir ve IGF-1 düzeyi yükselirse, negatif feed-back ile GH salınımı inhibe olur. GH, geceleyin uykunun hemen başında en yüksek düzeylere ulaşır.

Aşağıdaki şekilde GH salınan durumlar gösterilmiştir. Somatostatin ise, GH’u inhibe eder ( BİYOKİMYA 1994 TUS SORUSU ).

GH, lipolizi uyarır, Sodyum, potasyum ve inorganik fosforu ve suyu vücutta tutar. GH, epifizlerdeki prekondrosit farklılaşmasını uyarır, bu prekondrositler de IGF-1 salgılarlar.

IGF-1 ( Somatomedin ) :
Karaciğerde sentezlenir.IGF-1 bazen GH emrinde çalışır, bazen de başına buyruk çalışır. GH da bazen büyüme işlerinde IGF-1’i taşeron olarak kullanır, bazen de doğrudan kendisi etkileşime girer.Fakat şu kesindir ki GH, IGF-1’i uyarır, fazla IGF-1 ise GH salınımını inhibe eder ( EYLÜL 1993 BİYOKİMYA 1993 TUS SORUSU ). IGF-1 de , GH’nun serumda GH’P’e bağlanması gibi, serumda IGFBP’e bağlanarak taşınır. En popüleri IGFBP3’dür ve hem GH’u hem de IGF-1’i bağlar. GH sentezini etkileyen her faktör, dolaylı olarak IGF-1 sentezini de etkiler. IGF-1 enjeksiyonu sonucu İnsülin etkisi gibi HİPOGLİSEMİ olur, temporomandibular eklem ağrısı olur. Epifizyal büyüme GHRH, GH, IGF-1 ekseninde olur. Genelde Büyümeyi birçok hormon kontrol eder : GH, IGF-1, Sex Steroidleri, Tiroid hormonları, Sitokinler, parakrin büyüme faktörleri. Malnutrisyon ve Obezite de büyümeye çok etki eder. Obezite’de sex steroidleri artmıştır, bu durum büyümeyi erkene alır ve hızlandırır, fakat sonrasında son bölümde epifizyal plağı da erken kapatacağından, büyüme çabuk duracağından, boyları kısa kalır. Fakat bir yandan da sekonder sex karakterleri de gelişir. Çocuğun adölesana gelinceye kadar bütün mesele kemik yaşını belirleyebilmektir. Kemik yaşı geri olan çocuklarda hormonal bir dengesizlik söz konusudur.

Glukokortikoidler ( kortizol ) ise uzamayı yani lineer büyümeyi durdururlar.Burada en önemli sorun veya tehlike, İNHALE KORTİKOSTEROİDLER‘in doza ve süreye bağlı olarak Hipotalamusdan salınan CRH, Hipofizden salınan ACTH üzerine inhibisyon yaparak, ADRENAL SUPRESYON veya daha doğru bir tabirle ADRENAL YETERSİZLİK oluşturabilmesidir. Daha ziyade uzun süreli ve yüksek doz İNHALE KORTİKOSTEROİD kullananlarda bu komplikasyon oluşabilir. Bu baskılanmayı anlamanın en iyi yolu : Serum Kortizol düzeyini sabahleyin ölçmektir. Bunun için de öncelikle hastayı gözlem çok önemlidir. Hastada Adrenal suppresyon bulgularının gelişip gelişmediğine bakmak lazım. Özetle Hastada : Güçsüzlük, halsizlik, yorgunluk, bulantı-kusma, diyare, karın ağrısı, sabahları başağrısı, miyalji, artralji, büyüme geriliği, hipotansiyon, hipoglisemi varsa, sabah kortizol değeri ölçümde de < 85 nmol/L ise Adrenal supresyon vardır denir.

Aşağıdaki şekilde genellikle çocukluk çağında görülen GH yetersizliğiyle sonuçlanan tabloları ve erişkinde ortaya çıkabilen ADULT
GH
DEFICIT ( AGHD ) tablosu şekillendirilmiştir.

AGHD ( Adült GH Deficit )’de Laboratuvarda GH ölçümünü IGF – 1 ölçümü ile birlikte yapmalıyız. Özellikle İnsülinle Hipoglisemi yaparak uyarılmış GH düzeyi normal sağlıklı bireylerde > 5 ng/ml iken, AGHD’de ise < 3 ng / ml ‘dir. Bu hastalarda LDL kolesterol artar. Vücutta Santral Yağlanma olur. Omental Obezite görülür.

AKROMEGALİ :

GH fazlalığıdır ve genellikle nedeni hipofiz adenomudur. Adenom devamlı GH sekrete eder. Göğüs ve Abdominal Karsinoid Tümörlerinde de GHRH salınımı olur ve bu da Akromegali nedenidir. Frontal çıkıntı nedeniyle şapka numarasının büyüdüğü hastalar, ayakkabı numarasının büyüdüğü hastalar, parmaklara takılan yüzüklerin dar geldiği ve bu yüzden yüzük numaralarını genişleten hastalar, Her zaman giydiği eldivenleri artık dar gelen hastalar, Mandibular genişleme nedeniyle alt kesici dişler arası açılıp gingival boşluğun ortaya çıktığı hastalar, Akromegali yönünden incelenmelidirler. GH hipersekresyonu eğer epifiz hatları kapanmadan önce meydana gelirse GİGANTİZM, epifiz hatları kapandıktan sonra meydana gelirse AKROMEGALİ denir. Bu hastalarda derinden gelen uğultulu ses, proksimal kas zayıflığı, akantozis nigrikans, skin tags, kardiyomegali, makroglossi, visseromegali görülür. Kolon Polipleri ve malignitesi sık görülür, DM da sık görülür.

Akromegali’de GH ve IGF – 1 düzeyi ve PRL düzeyi artar. Hastalara tanısal amaçla 75 g. Oral glukoz verilir, 2. Saatte normal sağlıklı bireylerde GH baskılanır, Akromegali’de ise GH baskılanamaz ( KLİNİK 2012TUS SORUSU ).

PROLAKTİN ( PRL, Laktojenik Hormon, Mammotropin, Luteotrop Hormon ) :

Yaklaşık 200 aminoasit bir araya gelerek oluşturur. Prolaktin peptit yapılı bir hormondur ve sentezi ribozomlarda olur ( NİSAN 2001 BİYOKİMYA TUS SORUSU ).Kromozom 6 üzerinde neredeyse aynı bölgede PROLAKTİN, hPL ( CS ) ve GH gen lokusları vardır. Dolayısıyla bu 3 hormon da birbirleriyle kimyasal benzerlikler gösterirler.

Aşağıdaki şekil bunu anlatmaktadır :

Prolaktin kan düzeyleri 10 – 20 mikrogram / L ‘dir. Pulsatil olarak salgılanan PROLAKTİN ( PRL ), sabaha karşı saat 05 : 00 civarında yani göz hareketlerinin fazlalaştığı uykunun REM safhasında en yüksek salgılanım pik değerine ulaşır. Adenohipofizden salınan PRL, 1 saatte yarılanır. PRL kontrolü, DOPAMİN inhibisyonu ile olur ki bu hormon kontrolleri arasında tektir. PRL inhibisyonunu hipofizdeki DOPAMİN Tip 2 Reseptörleri sağlar. Dolayısıyla bir hastada HİPERPROLAKTİNEMİYİ gidermek için DOPAMİN AGONİSTLERİ rahatlıkla kuulanılabilir.

Aşağıdaki şeklin sağ tarafında PRL salınımını artıran aktiviteler gösterilmiştir. Emzirmenin başlangıç günlerinde kısa süreli PRL artışları, ilerleyen aylarda olayı daha sakin karşılar ve pek artış göstermez. Gebelikde ciddi PRL artışı olur. Yemek yemek de PRL salgısını artırır. Tüm akut streslerden sonra, ki buna kalp krizi geçirmek de dahildir, PRL ( Laktojen Hormon, Mammotropin, Luteotrop Hormon ) salgısı artar.

Aşağıdaki şekilde sol tarafta gösterilen ise PRL’nin PRL Reseptörü ( PRLR ) ile olan etkileşimidir. Burada JAK 2 ( Janus Kinaz 2 ) ve STAT aktive olmasına da dikkat ediniz. Sitokin reseptörleri de, bu şekilde ligand-bağımlı aktivasyondan sonra reseptörün sitoplazmik kısmı olan JAK 2 kısmı aktifleşir ve sitoplazma ile etkileşir ( BİYOKİMYA 2011TUS SORUSU ) .

STAT , Sitokin Aracılı bir transkripsiyon faktörüdür ve gen ifadesini düzenler. STAT 1, 3 ve 5 kanser gelişiminde rol oynar. STAT 3 ise Apoptozisde rol oynar. JAK-2 / STAT 3 sinyal yolağı inhibe olursa ( fosforlanırsa ), Apoptozis uyarılır, buna karşın hücrenin aşırı proliferasyonu ( kanser ) inhibe olur. STAT ( Signal Transducers and Activators of Transcription ), hücre membranından genler’e kadar uzanan bir sinyal düzenleyicidir.

PRL, Korpus Luteumu devam ettirir ( Luteotrop Hormon ), bu nedenle PRL gebelikde 5 – 20 kat artar. PRL tümörler tarafından da salgılanabilir. Bu durumda kadında amenore, galaktore, erkekte ise Jinekomasti ve impotans görülür. PRL, gonadotropları ve onların etkilerini her iki cinste de baskılar.

HİPERPROLAKTİNEMİ :

Her iki cinste de sık görülür. Eğer kadında menarş’dan önce hiperprolaktinemi oluşursa , PRİMER AMENORE kaçınılmazdır. PRL düzeyi Kadında 23, Erkekde ise 15 ng/ml yani mikrogram / L’ye kadar normaldir. Gebeliğin 3. Trimestirinde bu miktar neredeyse 500’lere kadar çıkar. İlk 1 haftalık yeni doğan bebekte de rakam 500’leri bulabilir, sonra azalır. Normal bir bireyde PRL düzeyini 100’ün üstüne çıkaran en sık hastalık durumu Hipofiz Adenomudur. Uyku ( uyandıktan sonra 1 saat yüksek kalır ) ve göğüs duvarı uyarılması hiperprolaktinemi yapar.

Anti depresanlar, Anti psikotikler Dopamin reseptörlere bağlanır ve onların fonksiyonlarını inhibe ederler, böylece dopamin etkisi ortadan kalkar ve PRL üzerindeki dopaminin baskılayıcı etkisi ortadan kalkar ve hiperprolaktinemi görülür. İlaçlardan Alfa Metil Dopa, dopaminin sentezini, Verapamil ise dopaminin salınımını engelledikleri için, dopamin etkisini ortadan kaldırırlar ve HİPERPROLAKTİNEMİ oluşabilir. Ayrıca Dopamin reseptör blokörleri olan Fenotiyazin, Klorpromazin, Haloperidol kullanımı da HİPERPROLAKTİNEMİ’ye neden olur. Opiat, Rezerpin, H2 reseptör antagonistleri, Anti androjen hormonlar da hiperprolaktinemi ‘ye neden olur. Hiperprolaktinemik hastalarda libido kaybı, osteopeni ( antiandrojen etki ), sekonder hipogonadizm belirtileri ( kıl çıkmaz ) olabilir. Hiperprolaktinemi vakalarının üçde biri spontan olarak düzelir.

GALAKTORE :

Galaktore doğumdan sonra 6 ay’a kadar ve emzirme süresince fizyolojik olarak kabul edilir. Bunun dışında her durum yani memeden uygunsuz zamanda süt gelmesi ( Galaktore ) patolojik olarak kabul edilir. Galaktore kanlı da olabilir, orta derecede bir PRL yüksekliği ile seyreder.Akromegali genellikle galaktore ile birlikte seyreder. Galaktore tedavisinde hedef : PRL’nin düşürülmesi ( DOPAMİN AGONİSTLERİ = KABERGOLİN, BROMOKRİPTİN kullanılır, Laktotrop hücreleri geriletirler), mens ve fertilite düzeninin sağlanması, galaktore’nin giderilmesi’dir. Tanı ve takipte : MR ile tümör büyüklüğü takibi ve Görme alanı testleri ( optik kiasma’ya bası ) sık olarak yapılır. KABERGOLİN : Ergolin türevidir ve D2 reseptörlere aşıktır, bu nedenle kuvvetli bağlanırlar, Kabergolin, Dopamin agonistidir. PRL düzeyini, 2 hafta tedaviden sonra düşürür. Bromokriptin tedavisine dirençli hastalarda Kabergolin kullanılır. BROMOKRİPTİN : Ergot alkoloididir, dopamin agonistidir, etki süresi kısadır, yan etkileri bulantı-kusma ve postural hipotansiyondur.

hPL ( Koriyonik Somatomammotropin = CS = Plasental Laktojen ) :

Laktojenikdir. GH etkilerine benzer invitro etkiler gösterir. İnvivo görevi bilinmiyor.

Glikoprotein yapılı GONADOTROPİNLER ( FSH, LH ) :

LH ( Luteinleştirici hormon ) ve FSH ( Follikül Stimülan Hormon ), yapısal olarak TSH ve hCG ( Koriyonik Gonadotropin ) yapısına benzer. Fakat etkileri farklı hedef organlara olur ve farklıdırlar. Bu hormonların 4’ü de, membran reseptörüne bağlanarak , hücre içi haberleşmede cAMP kullanırlar. Aşağıdaki şekilde Yapıları benzer olan 4 glikoprotein hormon şekillendirilmiştir.

Aşağıdaki şekilde Hipofizden salınan LH ve FSH’nın testislerdeki LEYDİG ve SERTOLİ hücrelerine etkileri gösterilmiştir ( BİYOKİMYA 1989TUS SORUSU ). Bilindiği gibi LH, Testisin interstisyel dokusu içinde LEYDİG HÜCRELERİNİ stimüle eder, TESTOSTERON salgılatır. LH‘a uzun süre maruz kalma sonucu DOWN REGULATION ( duyarsızlaşma ) meydana gelir. FSH ise, Testisde Seminifer tübüllerin Bazal membranında bulunan SERTOLİ hücrelerini stimüle ederek, FSH ve LH’nın olmaması veya yetersiz kalması sonucu oluşan tabloya HİPOGONADİZM denir.

Aslında bunun da nedeni GnRH eksikliğidir. Örneğin hiperprolaktinemi’nin en sık nedeni Hipogonadotropik Hipogonadizm’dir. Hipogonadotropik Hipogonadizmde : Osteoporoz her iki cinste de görülür, Sekonder seks karakterleri yetersizdir, infertilite görülür ve libido azalır.

Kişiye i.v. GnRH verilirse, önce LH sonra FSH salınır. LH yanıtı daha kuvvetlidir. Aşağıdaki şekilde ovulasyonda LH piki gösterilmiştir. LH pikinden hemen 1 gün sonra ovulasyon başlar. Aşağıdaki şekilde de takvim 28 güne göre ayarlanmıştır. Aşağıdaki şekilde 15. Günde ovulasyon olur, 1- 5. Gün arası günler kırmızı renkte gösterilmiştir ve mensturasyon günleridir. Erkeklerde Normal veya artmış LH düzeyleri görülmesine rağmen, testosteron düşük ise, LH afonksiyonedir.

Gonadotropinlerin en etkili oldukları hedef organ kadınlarda OVER’lerdir.

OVERLERİN FONKSİYONLARI :

Yukarıdaki şekilde menstrüel siklus gösterilmiştir. Görüldüğü üzere iki fazlıdır: Folliküler ve Luteal faz. Bu fazları yönlendiren FSH ve LH’nın kontrolünü : ESTRADİOL ve İNHİBİN negatif feedback ile sağlar. Estradiol’ün düşük düzeyleri bile LH salınımını tamamen durdurur.Estradiol’ün yüksek düzeyleri ise LH salınımını daha da artırır. Yukarıdaki şekilde E2 artşı ile paralel LH artışı da bu pozitif feedback’i göstermektedir. E2 ile LH paralel hareket ederler. E2, GnRH üzerine negatif feedback etkilidir.E2 ile FSH arasında da negatif feedback etki ilişkisi vardır. Aşağıdaki şekilde uterus endometriumundaki ve vücut ısısındaki hormonal değişiklikler gösterilmiştir. Özellikle koyu sarı renkli gösterilen Endometrium kalınlığındaki değişmeler dikkatli bakılırsa, sanki E2’nin salınım dalgalanımının gölgesi gibidir. Özellikle Luteal fazdaki progesteron ve Estardiol’ün düşmesine bağlı olarak, lokal Prostaglandinlerin salınımına da bağlı olarak, endometrium spiral arterlerinde vazospazm,endometrium dokusunda iskemi, nekroz ve desquamasyon meydana gelir. Desquamasyon, kanamanın olduğu ilk mensturasyon günü, siklusun da 1. Günüdür. Aşağıdaki şekilde açık mavi renkli olarak Progesteron gösterilmiştir.

Son Menstruel kanama olan ortalama 50 yaşında görülen Menapozda ise, Ovaryumlardaki folliküller ise tükenmiştir. Menapoz öncesi FSH artışına bağlı olarak, follikül toplanması arttığı için, siklus süresi kısalır. Menapoz öncesi over ve surrenallerden eşit oranda ANDROSTENEDİON salınır, Post menapozal dönemde ise overler küçülür bu nedenle de overlerin salgıladığı Androstenedion azalır, plazma androstenedion seviyesi düşer. Post menapozal dönmede overlerde E2 yapılamayacağı için , periferik dokularda E2 yapımı artar. Özellikle de obez kişilerde yağ dokusunda E1 yapımı artacağı için, menapoz dönemi daha rahat geçirilir.

Kadınlarda iyi bir amnamnez almak hormon etkileri hakkında önemli ipuçları verir. Örneğin sekonder seks karakterleri uyum içersinde gelişen, meme gelişimi normal olan bir bireyde : geçmişte ÖSTRÖJEN üretimi gayet iyi demektir. Öströjen miktarının yeterlilik testleri arasında : Servikal mukusun uzaması, nemli vagina, mikroskop incelemesinde FERN testi ” eğrelti otu görünümü ” bulgularının, yeterli Öströjen miktarı lehine bir delil olacağı da kabul edilir.

Eğer bir kadında menstruel siklus’lar düzenli ve kanamalar da düzenli ise, luteal faz progesteronu yeterlidir. İnfertilite’de de progesteron testi önmelidir. Vücut ısısının da takibi, Progesteron düzeyinin luteal fazda yeterli olup olmadığını anlamada kullanılabilir. Çünkü Progesteron termojenikdir.

Primordial germ hücreleri gebeliğin 3. Haftasında Yolk kesesindeki ENDODERM’den farklılaşır. Overlerde Primordial germ hücre sayısı maksimum 7 milyon oogonia sayısına ulaşır ki bu gebeliğin 6. Ayında olur. Oogonia sayısı her gün atreziye uğrayarak menapozda atrezi sonucu bir elin parmakları sayısına kadar geriler. Menarş’da 400 000 civarında oogonia vardır. Hamileliğin 6. Ayında 7 milyon sayısında olan oogonia, doğumda 7’de 1’e iner. Pubertede tamamlanan Over Folliküllerinin gelişimi için LH ve FSH çok önemlidir. Çocukluk ve Menapozda kanda FSH etkinliği varken, Puberte ve Reprodüktif yıllar süresince kanda LH etkinliği daha fazladır.Bu durum aşağıdaki şekilde gösterilmiştir.

Hamilelik boyunca ise FSH ve LH düzeyleri oldukça azalmıştır, ÇÜNKÜ artan ÖSTRİOL, gonadotropinlere negatif feedback ile inhibisyon yapar ( EYLÜL 1998 BİYOKİMYA 1998TUS SORUSU ).

Kızlarda önce telarş ( meme tomurcuklanması ), sonra pubarş ( pubik kıllanma ) ve en sonunda da adrenarş ( aksiler kıllanma ) olur ve 12 yaşında da büyüme piki görülür. Siklik ve düzenli mensturasyonlar, pubertenin bittiğini haber verir. Telarş ile Menarş arasında aşağı yukarı 2 yıl vardır. Menarş yaşı toplumlar ve bireyler arası değişkenlik göstermekle birlikte, ortalama 12 yaşında görülür. Obez kızlarda menarş, leptin ile paralele olarak erken başlar, sportif kızlarda ise geç başlar. Yukarıdaki şekilde de gösterildiği gibi menapoz sonrası FSH ve LH başlangıçta hızla artar, sonra plato yapıp sabit düzeyde bulunurlar.

AMH ( Anti- Müllerian Hormon ) :

Günümüzde Over fonksiyonunu ve rezervini belirlemede, İndirekt ( hipofizden üretilir ) belirteç olan FSH’nın, tahtını alan en iyi direkt ( Testis ve overler’den üretilir ) gösterge : Anti-Mullerian Hormon (AMH) Ölçümüdür. Fakat yine de daha garantici bir yaklaşımla, Over Fonksiyonlarının en iyi gösterge üçlüsü : FSH, Inhibin B ve Anti-Mullerian Hormon (AMH) üçlüsünün birlikte kullanılmasıdır ( KLİNİK 2012TUS SORUSU ). AMH, inhibin – aktivin ailesindendir, TGF beta ailesinin yeni üyesidir. AMH erkekte testis sertoli hücrelerinden, kadında ise over granulosa hücreleri tarafından üretilirler. Sex dokularını cinsiyete göre geliştirirler veya geriletirler. AMH, embriyogenezisde önce erkete salgılanır ve cinsiyet erkek kalırsa yaşam boyu devam eder, bir kez yenidoğan döneminde bir kez de puberte öncesinde serum düzeyi azalır ve ömür boyu o düşük seviyede devam eder. Oysa testosteron AMH’nun en büyük rakibidir ve o şekilde ters orantılı olarak devam eder. AMH’nın erkek ve kadın erişkinde düzeyleri birbirine yakındır. Kadınlarda AMH, primordial follikül havuzunun tüketilme hızını yavaşlatır ve böylece follikülleri tüketilmeye karşı koruyucu rol oynar.

Özetle : Kadınlarda

Over rezervini, follikül sayısını ve over fonksiyonlarını değerlendirmek için ve Overin Granulosa hücre tümörlerini tesbit edebilmek için çok önemli bir gösterge olan AMH ölçümü, Erkekte
ise Testis fonksiyonunu ve infertiliteyi araştırmak için kullanılır. Ayrıca AMH ölçümü, her iki cinste de Puberte anormalliklerini araştırmak için kullanılır. AMH düzeyleri siklus dahil olmak üzere genelde sabit kalır ve aşırı dalgalanmalar göstermez.

Kız çocuklarında hayatın ilk 1 ayında anneden plasenta yoluyla geçen E2 ( Estradiol ) nedeniyle her dokuda ve vaginada da GLİKOJEN miktarı artar, bu durumda DÖDÖRLAYN BASİLLERİ, Glikojeni ve Glukozları kullanır, LAKTİK ASİT oluşumu artar, pH ASİDİK olur, böylece ilk ayda bu asidik pH’da asla vaginitis olmaz. Çünkü vaginitis alkali pH’da olur. İlk aydan sonra anneden geçen E2 etkisi kaybolur ve vaginitisler sık görülmeye başlar.

Embriyo Döneminde : Primordial germ hücreleri PRİMORDİAL FOLLİKÜLLER halinde OVARİUM’un korteks bölgesinde toplanırlar, böylece OOGONİA’ lar OOCYTE’lere DİFFERANSİYE olur. Oocyte halindeki yumurtalar, kromozom sayısını ( 44 otozom+2 sex kromozomu, Diploid ) yarıya düşürmek için ( 23, haploid ) mayoz bölünmeye uğrarlar.Aslında burada iki mayoz bölünme olur.

BİRİNCİ MAYOZ :

Birinci Mayoz bölünmede sayı yarıya inmez, sadece kromozomlar arasında gen yer değiştirmeleri yapılır. Birinci Mayoz bölünme çocuğun doğumu sırasında, PROFAZ dönemi biterken DİKTİYOTEN SAFHASINDA durur. Bu duruş tam 20 sene sürer, bazılarında puberteye kadar sürer.PUBERTE döneminde Profazın Diktiyoteninde yarım kalan mayoz, sırayla Metafaz, Anafaz ve Telofaz dönmelerini de geçerek , OVULASYONDAN HEMEN ÖNCE tamamlanır. Sonunda ilk POLOCYTE ( İlk POLAR CİSİM, anne-babadan harmanlanmış genetik yapı ) ayrılır, fakat ovum bu durumda da diploid sayıda kromozom içerir ( 46 ).

Aşağıdaki şekilde bu durum şematize edilmiştir.

İKİNCİ MAYOZ :

İkinci Mayoz Bölünmede : Kromozom sayısı Haploid ( 23 ) hale gelir.İkinci mayoz da başlar fakat o da METAFAZ safhasında durur. Bu durgunluğun ortadan kalkıp ikinci Mayoz bölünmenin tamamlanabilmesi için FERTİLİZASYON şarttır. İkinci Mayozun hızlanması için spermatozoidin Ovumdaki zona pellucidayı delmesi gerekir. Burada ikinci bir dölleme olmasın, Zona Pellucida ikinci bir sperm ile delinmesin diye, Zona Reaksiyonu oluşur, Zona pellucida’nın yapısı değişir ( BİYOKİMYA 2012 TUS SORUSU ). Sonra İkinci POLAR CİSİM de ayrılır. Her iki mayoz bölünmede oluşan polar cisimlerin beslenmeleri için yeterince sitoplazmaları yoktur ve ovum gibi beslenmezler. Aslında polar cisimler de perivitellin aralıkda sıkışıp kalırlar, yani zona pellucida ile ovum arasında kalırlar.

Aşağıdaki şekil bu durumu göstermektedir.

Ovum ancak ovulasyonla serbestleşebilir. Her siklusun başında primordial folliküllerden 20 – 30 kadarı gelişmeye başlasa da içlerinden yalnızca bir tanesi ovum olur ve ovulasyon gerçekleşir.

LH ve FSH kontrolünde OVULASYON :

Primordial germ Hücresi Ovaryum içinde OOGONİUM haline gelir. Ovaryum içinde devamlı mitoz olur. Çoğalırlar. Oluşan PRİMER OOCYTE, yukarıda da anlatıldığı üzere Ovulasyondan hemen önce 1. Mayoz Bölünmeye uğrar.Fakat Profazda durur. Bu yıllarca sürer fakat Primer Oocyte devamlı hacimce büyür. Primer oocyte’in etrafı tek katlı granulosa hücreleri ile çevrilidir.Daha sonra yani 1. Polar cisim oluştuktan sonra SEKONDER OOCYTE ( Sekonder follikül ) oluşur. İkinci mayoz bölünme oluşur, fakat bu 2.mayoz bölünme de METAFAZ safhasında durur. Bu safha ancak ve ancak FERTİLİZASYON ile çözülür ve mayoz böylece tamamlanabilir. Buraya kadar olan durum FSH ve LH kontrolünde değildir. Sekonder Follikülden sonra meydana gelen olaylar ise FSH ve LH kontrolündedir.Özellikle Follikül hücrelerini uyararak, endometriumda proliferasyona, FSH neden olur ( BİYOKİMYA 1992TUS SORUSU ). Hatta, overlerdeki LH reseptörlerinin sayısını da FSH artırır.

Yukarıdaki şekilde sekonder follikül oluşumu resmedilmiştir. Aşağıdaki şekilde ise Sekonder Follikülden sonraki FSH ve LH etkisindeki Tersiyer Follikül oluşması resmedilmiştir. Tersiyer Follikülden sonra 20 mm çaplı GRAAF FOLLİKÜL 12. Gününde oluşur, 13. Günde OVULASYON oluşur, Ovulasyondan sonra siklusun 18. İle 23. Günleri arasında ise Yani ovulasyon sonrası sarı cisim denilen CORPUS LUTEUM oluşur, bundan 70 gün sonra da CORPUS ALBICANS oluşur. Eğer ovulasyon , fertilizasyon sonucu gebelikle sonlanırsa, Corpus Luteum büyür, çünkü plasentanın görevini alır, ta ki 3. Gebelik ayından sonraya kadar, daha sonra görevini plasentaya terk ederek, kendisi körelir.Aşağıdaki şekilde Tersiyer Follikül yapısındaki Theca Externa ve Membrana Granulosa tabakaları damarsız tabakalardır.

Büyümeye başlayan Folliküller E2 ( Estradiol ) üretirler. Siklus böylece E2’nin idaresine girmiş olur. E2, negatif feedback etkisini kullanarak : LH’nın sadece hipofizden kana salınmasını bloke ederken, FSH’nın hem sentezlenmesini hem de hipofizden kana salınmasını bloke eder. Yani E2’nin FSH’yı engellemesi daha güçlüdür. E2, Graaf Folliküllerinden salınır, Kanda kritik değer olan 150 pg/ml seviyesini geçip bu düzeyi en az 2 gün sürdürebilirse, hipofiz hormonlarına yaptığı negatif feed back ortadan kalkar ve hipofizde bolca depolanmış olan LH, sentezi bile durdurulmuş olan FSH kana salınırlar ( LH piki bu nedenledir ). Oluşan LH piki ovulasyonu başlatacak bir göstergedir. Peşinden E2 düşüşü gelir ve yarım veya 1 gün içinde ovulasyon başlar. LH, granulosa hücrelerinde luteinizasyona gidişi yönlendirir, luteinize hücrelerden ise ( Corpus Luteumdan ) PROGESTERON salınır. Yani Corpus Luteum hayatını LH’a borçludur. Hayatta kalan korpus Luteum da Progesteron üretimi yapar. Korpus Luteumdan salınan PROGESTERON, Hipotalamusa etkiyerek ( termoregulator merkez ) luteal fazda vücut ısısını artırır.Aşağıdaki şekilde de gösterildiği gibi : Korpus Luteumda progesteron yanında E2 de üretilmeye başlar. Tabi ki yükselen E2, progesteron salınımı azaltır, LH ve FSH salınımını azaltır, bu durum ise Corpus Luteum’u geriletir. Eğer gebelik oluşmuşsa, blastokist hCG üretir ve korpus Luteumun gerilemesini önler.

 

Yukarıdaki şekilde bu durum kısmen resmedilmiştir. Blastokistin endometriuma gömülmesi 6. Günde gerçekleşmektedir. Ovum’un spermatozoa ile fertilizasyonundan sonra, Blastokist safhasına kadar Zigot, devamlı uterus içine doğru hareket eder.Ama bu hareket tuba’ların peristaltik hareketleriyle meydana gelir. Zigot devamlı surette önce 2 ( Blastomer ), sonra 4, 8… hücreli hale gelecek şekilde çoğalır, 12’den fazla hücreli hale gelince ( Morula
Safhası ), zigot artık uterus içindedir.Bu çoğalmalarda Zigot’un hacmi artmaz, içerde çoğalan segmente hücre boyutları küçülür. Blastokist kavum uteriye ulaştıktan sonra 6. Günde Endometriuma aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi implante olur. Sağdaki şekilde ise takriben 8-9. Gün civarlarıdır.

Yukarıdaki şekilde yeşil renkte gösterilen trofoblastlardan , SYNCYTİOTROPHOBLAST oluşur. SYNCYTİOTROPHOBLASTLAR‘dan hCG üretilir ve salınır ( KLİNİK 2011TUS SORUSU ).Blastokist gelişmeye devam ederken , uterus duvarları içinde kalan syncytiotrophoblastlar‘ın villusları bir çınar ağacı gibi gelişir ve CHORION FRONDOSUM‘u oluştururlar, Chorion Frondosum da gelişerek PLASENTA adını alır.Kavum uteriye bakan villus kısımları ( endometrium tarafı ) ise atreziye uğrar. Bu durum nihai olarak aşağıdaki şekilde gösterilmiştir. Aşağıdaki şekilde plasenta bariyeri de seçici özelliğiyle gösterilmiştir. KALSİYUM, DEMİR ve GAMMA GLOBÜLİN‘ler anneden fetus’a plasenta yoluyla gebeliğin son trimestirinde geçerler ve bu nedenle prematüre doğan bebekler enfeksiyonlara daha meyillidirler, daha fazle kalsiyum ve demir eksikliğini hissederler.

Over fonksiyonları FSH ve LH ile düzenlenir fakat bu konuda yardımcıları da vardır . Bunlar : Overdeki İNHİBİN, AKTİVİN, hatta büyüme faktörleri’dir. İNHİBİN, FSH’yı dizginler, etkisini azaltır.Bu kontrol özellikle puberte öncesi overlerde çok gereklidir. FSH ve LH , erişkin overindeki primer follikülleri uyandırır, dominant follikülü ortaya çıkarır.Bu serideki diğer folliküller de atreziye uğrar. Ovulasyon LH pikinden genellikle 1 gün sonra görülür. Ovulasyon olması için yukarıdaki şekillerde de görüldüğü gibi : Rüptür olur ve ovum dışarı atılır ve onu Tubal fimbrialar yakalar. Artık ovum Tuba içindedir. Bu esnada ovaryum içinde de , ovumu dışarı atan follikül, KORPUS LUTEUM halini alır. Yaklaşık 14 gün sonra korpus luteum da atreziye uğrayarak korpus albikans haline gelir ( fibröz doku ). Fakat bu süreç eğer tubalarda ovum-sperm fertilizasyonu olur gebelik oluşursa, KORPUS LUTEUM atreziye uğramaz, PROGESTERON SALGILAMASINI artırır.Endometriuma yuvalanmış blastokist için, Progesteron , endometriumda desidual reaksiyondan sorumludur.Progesteron ayrıca uterin kasılmayı önler, servikal tıkaç görevi yapan mukusun vizkozitesini artırır, vücut ısısını artırır, memenin glandüler gelişimini artırır. Ayrıca ovaryumdaki theca ve stroma hücreleri de kolesterolü substrat olarak kullanarak, androstenedion ve testosteron oluşturur.Aromataz enziminden zengin GRANULOSA hücrelerinde ise bolca ÖSTRÖJEN sentez edilir. Granulosa hücreleri, dış çeper komşusu THECA hücrelerinin sentezlediği ANDROJENİ kapar, substrat olarak kabul eder ve bu androjenden ÖSTRÖJEN sentez eder. Ovaryal hormon sentezinde LH ilk kontrol birimidir. FSH ise son bölümde kontrolde rol oynar. Steroid sentezi için kolesterolün mitokondri içine taşınmasını ( Steroidojenik Akut Regulator Protein, StARP ile ) , pregnenolon oluşumunu LH kontrol eder. Daha sonrasında Androjenlerin aromatizasyonunu, öströjenlerin oluşumunu ise FSH kontrol eder.LH yok ise veya yetersizse, pregnenolon oluşamaz, dolayısıyla androjenler oluşamaz ve öströjenler de oluşamaz.Yani LH yok ise FSH bir işe yaramaz. Aşağıdaki şekilde Öströjenlerin sentezi, bir kez daha hatırlamak için gösterilmiştir. Östron’un çoğu periferik dokularda AROMATAZ ile Androstenedion’dan oluşur. İdrardaki ana öströjen olan ÖSTRİOL de, Östron’dan oluşur.Kadında sekonder sex karakterlerini öströjenler başlatırken ayrıca, uterus, servix, vagina ve meme kanallarını da geliştirir. Bunlara ilave olarak Pregnenolon merkezi bileşiğinin, testosteron oluşumunda da görev aldığı dikkat çekmektedir ( NİSAN 1997 BİYOKİMYA TUS SORUSU ).

Overlerde Theca ve Stroma hücrelerinde 19 karbon sayılı DHEA ve Androstenedion sentez edilir. Bu durum yukarıdaki şekilde de gösterilmiştir. Yukarıdaki şekilde de gösterildiği gibi : Overlerde sentez edilen tüm bu hormonlar kana salınır, bir kısmı da overlerde kalır granülosa hücrelerinde, bir kısmı da perifer dokularda Aromataz etkisi ile birbirlerine dönüştürülür. Overlerde ayrıca işlevini bilemediğimiz oksitosin, ADH da bulunur.

TESTİSLERİN FONKSİYONLARI :

Testislerin ürettiği en önemli hücre SPERMATOZOİDLER‘dir. Gelişim sırası Spermatosit, Spermatid ve Spermatozoid şeklindedir. Spermatosit Diploid kromozoma sahipken, Spermatid haploiddir. Olgun olan spermatozoidler ise HEAD, NECK, MID PIECE, TAIL olmak üzere 4 kısımdan oluşmuşlardır. Head kısmın en ucunda AKROZOM vardır ve zona pellucida’yı bu kısım deler. Sperm hareketini sağlayan mitokondriler, mid-piece kısmında bulunurlar. Spermatozoidlerin yarısında Y kromozom, yarısında ise X kromozom vardır, cinsiyeti spermler belirler. Aşağıdaki şekilde iki adet sperm hücresi görülmektedir.

Aslında testislerin bu hücre üretimi dışında sex karakterleriyle ilgili bir çok fonksiyonları daha vardır. Spermatogenez, fertilite, değişen sex karakterleri, virilizasyon, hormonal değişimler’in hepsi testisler tarafından organize edilir. FSH ve LH’nın uyardığıTestisin Leydig Hücreleri Testosteron üretir, Sertoli hücreleri de Sperm hücresi üretir. Testosteron ve DHT, Wolff kanallarını indükler, dış genital virilizasyon da oluşur. İnguinal kanallardan testislerin inmesi kısmen, Leydig hücre üretimine bağlıdır. Leydig hücre üretimi İNSÜLİN LIKE FAKTÖR 3 ile kontrol edilir. Sertoli hücreleri, Müllerian İnhibe edici Substrat ( MİS ) üretirler. Aşağıdaki şekilde Testislerde, surrenalde ve periferik dokularda hormonların dönüşümü basitçe gösterilmiştir.

Mavi ile gösterilen renk içinde: surrenal ve testislerde dönüşen hormonlar gösterilmiştir. Mor ile gösterilen zeminde ise :Testislerdeki dönüşüm gösterilmiştir. Yeşil zeminde ise : Periferik dokulardaki dönüşüm gösterilmiştir. Testosteron, 5 alfa redüktaz enzimi ile DHT‘a çevrilir.Tıpkı T4 hormonunun perifer dokularda T3 hormonuna çevrilmesi gibi ( BİYOKİMYA 1999TUS SORUSU ).

Testisler erkek genitalyasındaki temel organdır. Aşağıdaki şekilde sol tarafta : Testis kesiti ve kanalları şematik olarak gösterilmiştir. Dikkat edilirse Seminifer tübüller açık mavi renkte gösterilmiştir, sağdakişekilde de seminifer tübüllerin lümen yüzeyini döşeyen SERTOLİ hücrelerinin şematik çizimi, bu hücredeki Sperm hücresi gelişim safhaları tek tek gösterilmiştir. Sertoli hücresi FSH tarafından uyarılır ve İNHİBİN B üretimi de yapar. İnhibin B ise FSH’yı inhibe eder.

Erkekte Pubertenin ilk bulgusu testislerin büyümesidir.Leptin eksikliği Puberteyi geciktirir. Testosteron artışı seste kalınlaşma ve kas kitlesi artışı yapar. DHT ( Dihidro Testosteron ) ise, dış genitalyayı geliştirir, pubik ve yüzde kıllanma yapar. DHT, testosteron’dan daha potent etkilidir. Plazmada % 98’i bağlı olan Testosteronu, en kuvvetli bir şekilde SHBG bağlar.

Sperm Hücresi Evreleri :

Aşağıdaki şekilde sperm hücresinin olgunlaşma evreleri gösterilmiştir. Sperm hücresi Epididiymis’den çıkarken, haraket kabiliyeti az da olsa vardır fakat, henüz bu aşamada ovum’u dölleyemez, dölleyebilmesi için seminal sıvılarla karışması ve nihayetinde de kadın genitalyasındaki salgılarla sıvanması lazımdır ki, ancak bu şekilde zona pellucidayı dölleyecek olgun hale gelebilir ki bu duruma KAPASİTASYON denir. Kapasitasyonun ilk önemli belirtisi hiperaktivasyon’dur ki bu da aşırı proksimal kuyruk kıvrılmasıdır. Kapasitasyonda Sperm hücresinin yapısı, metabolizması ve biyokimyası değişir. Kapasitasyon’un son evresi kadında olur. Sperm başındaki miğfer gibi olan başlıklı kısımda yani AKROZOM’da HYALURONİDAZ enzimi ve PROAKROZİN enzimi vardır. Hyaluronidaz enzimi Kümulus ooforusu deler, sperm’e yol açar. Proakrozin de AKROZİN denilen litik bir enzim’e çevrilir, Sperm ile ovum temas yerinde Zona Pellucida erir, sperm başı yumurta içine girer. Bu olaya AKROZOMAL REAKSİYON denir.

 

Aşağıdaki şekilde de soldakinde sperm hücreleri lenfosit ile birlikte boyanmış görünürken, sağdaki şekilde hematoksilen – eozin boyası ile boyanmış 2 adet normal görünümlü sperm hücresi gösterilmiştir. Aşağıdaki şekilde 2012 yılında tarafımdan yapılmış sperm boyama ve değerlendirme çalışmaları gösterilmiştir.

 

Normalde sağlıklı bir erkekte Testosteron normaldir, FSH ve LH da aşağıdaki şekilde gösterildiği şekilde salgılanmaktadır. Burada önemli bir nokta : LH düzeyi aşırı yüksek veya düşük bulunursa, en azından 1- kaç tahlil için daha LH düzeyi ölçmek gereklidir, çünkü LH 2 saatte bir pulsatil salgılanır ve dalgalı bir kan seyri gösterir. Aşağıdaki şekilde gösterildiği gibi : Sağdaki testosteron düşüklüğünde, defektin testiküler mi yoksa daha yukarıda mı olduğunu öğrenmek için LH düzeyini ölçmek gerekmektedir.

Eğer bir erkekte FSH düzeyi çok yüksek, buna karşın inhibin B düzeyi çok düşükse : Sertoli hücrelerinden salınan İnhibin B düzeyi azaldığına göre, Sertoli hücreleri harab olmuştur, dolayısıyla Seminifer Tübüllerde hasar vardır ve bu nedenle FSH’nın aşırı artmasını önleyecek İNHİBİN B de olmadığından, FSH dizginlemesi yapılamaz ve FSH artar. Bilindiği gibi normal bireylerde : Sertoli hücreleri Sperm hücresi üretimi yapar aynı zamanda da İNHİBİN B sentezleyip salarlar, İnhibin B, FSH’yı baskılar( BİYOKİMYA 2011TUS SORUSU ).

Aşağıdaki şekilde de soldakinde : 1 adet anormal büyük başlı sperm hücresi ve 1 adet lenfosit görünürken, sağdakinde : 2 adet PİRİFORM baş şekilli sperm hücresi ( birinde kuyrukda kıvrık açı var ) ve ortadaki pembe renkli boyanan ise segmental mid-piece görünümlü sperm hücresi görünmektedir.Boyanma şekli Hematoksilen-Eozin’dir.Net görünmesi için boyanma sonrası KSİLOL kullanılmıştır.

 

 

Aşağıdaki sağdaki şekilde piriform başlı sperm hücresi, soldaki şekilde ise normal yapılı sperm hücresi görünmektedir. Boyama metodu yine Hematoksilen – eozin boyama ile olmuştur.

Aşağıdaki soldaki şekilde ortada bir nötrofil vardır, soldaki sperm başı piriform, mid-piece kısmında sitoplazmik droplet vardır. Sağdaki çokca sperm hücreleri yine hematoksilen – eozin ile boyanmışlardır.

Aşağıdaki sağdaki şekilde Sperm hücrelerinde Tail ( kuyruk ) anomalileri çokca görülmektedir. Bu anomalilerden DAG DEFEKTİ çok miktarda dikkat çekmektedir. Ayrıca 1 adet de kısa kuyruk defekti, 1 adet de COİLED Kuyruk anomalisi vardır, 1 adet de coiled kuyruk var fakat baş yok, 1 adet de baş var fakat kuyruk yok olarak yine hematoksilen – eozin boyası ile boyanmaktadır.

 

 

Aşağıdaki soldaki şekilde ise : 1 adet çift baş anomalisi, 1 adet de piriform baş anomalisi yine hematoksilen – eozin boyası ile boyanmış olarak görünmektedir.

 

POMC Ailesi :

Pro Opiyo Melano Cortin ( POMC ) Ailesi aşağıdaki şekilde gösterilen hormon ve nörotransmitterleri içerir ve aşağıdaki şekilde ayrıca bunların hangi aminoasit ile başlayıp kaçıncı aminoasit ile sonlandıkları da gösterilmiştir.Başlangıçta POMC ailesi bir pro hormon olarak 285 aminoasit zincirli peptit zinciri olarak sentezlenir, hipofizde kırpıla kırpıla 134 aminoasitli bir peptit zincirli hormon haline gelir, fakat bu da bir hormon değildir, çünkü bu da kırpılacaktır. Çünkü POMC ailesi 1’den 134’e kadar dizili aminoasit zincirinin, spesifik yerlerden kırpılmasıyla ayrı ayrı oluşur. Örneğin 1’den başlayıp tam da 39 – 40. Aminoasit arasında bir kesilme olursa, 1- 39 aminoasitli kısıma ACTH ( Adreno Kortiko Trofik Hormon ) denir. Aslında POMC ailesinin ürünleri birçok dokuda ayrı ayrı olarak da sentezlenebilir, kırpılabilir. Hepsi topu topu 39 aminoasitlik bir peptid hormon olan ACTH, içinde Corticotropin Like İntermediate Peptide ( CLIP ) ve 13 amino asitli Alfa Melanosit Stimulan Hormon ( MSH ) da barındırır. Aslında başlangıçta POMC ailesi, ACTH ve Beta – LPH ( Lipotropin
Hormon ) olmak üzere iki origin hormondan oluşur.Bunlardan en uzunu aşağıdaki şekilde de görüldüğü gibi Beta – LPH’dır. Beta LPH da özel yerlerden kırpılarak, iki zincire ayrılır bunlar : Gamma – LPH ve Beta – Endorfin’dir. Beta – Endorfin biraz daha kırpılarak, Gamma – Endorfin’i oluşturur, Gamma- Endorfin de tekrar kırpılarak en son olarak 14 amino asitli Alfa – Endorfin’i oluşturur.Gamma – LPH iyice kırpılırsa ondan da Beta – MSH oluşur.

 

Aşağıdaki şekilde Adenohipofizden salınan POMC ailesi gösterilmiştir ( BİYOKİMYA 1990,1994,1998TUS SORULARI ).

Peptid zincirlerinde Kırpılma yada kesilme olayını TRİPSİN BENZERİ enzimler, LİZİN ve ARGİNİN aminoasitlerinin bulunduğu noktasal bölgelerden yapmaktadır. POMC sentezi için kodlanmış gen, Glukokortikoidler tarafından, Hipotalamik CRH tarafından, AVP ( ADH ) tarafından, İL-6 tarafından ve Lösemi İnhibitör Faktör tarafından İNDÜKLENİR.

ENDORFİN, mutluluk hormonudur, endojen morfindir ve ağrı kesici özelliği vardır. Hipotalamus ve hipofizden üretilir, ayrıca EGZERSİZ sırasında da üretimi artar. Beta endorfin, hipofiz’den kan dolaşımına salgılanır fakat bu salgılanan Beta endorfin, kan beyin bariyerini geçemez ve tekrar beyine ulaşamaz. Bunu yerine hipotalamus’dan beyin dokusu içine salgılanan Beta endorfin de vardır. Beta endorfin opioid reseptörlere bağlanır. Naloxone bir opioid antagonistidir. Naloxone Endorfin salınmının indirekt bir göstergesidir, çünkü onu bloke eder.Naloxone indirekt olarak ölçülürse, Endorfin aktivitesi hakkında bilgi edinilmiş olunur. Gebeliğin 3. Ay’ından sonra sinsisyotrofoblastlardan anne kanına beta – endorfin salınır. Hipofizden salınan beta endorfin, Tümör hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını önler.

 

ACTH, Hipofiz’in 5’de birini oluşturan KORTİKOTROP HÜCRELERDEN salınır. ACTH, surrenal seroidlerin yapım ve salınımlarını uyarır. En çok Glukokortikoidlerin yapım ve salınımını uyarır. Surrenal steroidlerde öncül ve uyarılan kısım PREGNENOLON’dur. ACTH, trofik etkilidir ve surrenal korteksi büyütür ( Cortico Trophic ), çünkü korteks hücrelerinde protein ve RNA sentezlerini artırır. ACTH hipofizden salgılandıktan sonra , kanda kısa süre kalır ve bu süre yarı ömür olarak 10 dakikadan azdır. ACTH sabahleyin saat 06:00’da en yüksek seviyede salgılanır, gece yarısı saat 00:00’da ( 24 :00 ) ise en düşük seviyede salgılanır. ACTH, ACTH reseptörüne bağlanır, bu reseptöre MELANOKORTİN – 2 RESEPTÖRÜ de denilir. Bu reseptör uyarılırsa STEROİDOGENEZ de uyarılmış olur. Bu durum aşağıdaki şekilde temsilen gösterilmiştir. Bu sirkadyen ritime uygun olarak surranelden de aynı saatlerde pik ve en düşük hormon salınım platoları oluşur.

Aslında tüm enflamasyonlar, septik nedenler sitokinleri uyardıkları için, Hipofizer kortikotrop hücreler ACTH salmak üzere uyarılırlar, ACTH ise en çok Surrenal kortikal Glukokortikoidleri uyardığı için, KORTİZOL artar ve bu da enflamasyonu sınırlar, dokuyu enflamasyondan korur. Burada HPA ( Hipotalamik- Pituiter- Adrenal aks ) aksı tüm bu olaylara direkt olarak katılırlar.

 

ACTH EKSİKLİĞİ :

Eğer ACTH yetersiz ise, Surrenal de uyarılamaz ve SEKONDER ADRENAL YETERSİZLİK oluşur. Fakat bu durumda : Pigmentasyon değişikliği görülmez. Mineralokortikoid eksikliği de görülmez, çünkü surrenalde pregnenolon’dan Aldosteron sentezi devam etmektedir. ACTH, kontrinsüliner hormon olduğundan, ACTH yetersizliği insülin hakimiyetine imkan tanır ve HİPOGLİSEMİ görülür.ACTH eksikliğinin en sık nedeni : GLUKOKORTİKOİD tedavinin kesilmesidir. ACTH eksikliğinde serumda kortizol düzeyi ve ACTH düzeyi düşmüş olarak görülür. Tedavisinde Glukokortikoid replasman tedavisi yapılır.

ACTH ÜRETEN ADENOM ( CUSHING HASTALIĞI ):

Nedeni Hipofizer Kortikotrop Hücrelerin mikroadenomudur. Çapı genellikle 5 mm’den küçük olduğundan, tanıda MR görüntüleme yetersiz kalır. Bu nedenle biyokimyasal tanı daha değerlidir. İnferior Petrosal Sinüs Örneklemesi çok önemlidir. Aşağıdaki şekilde de gösterildiği gibi : iv CRH enjeksiyonundan sonra 2- 10 dk içersinde alınan kan örneklerinde, İnferior petrosal Ven kan örneğindeki tayin edilen ACTH düzeyinin, Sistemik ven’den alınan kan örneğindeki ACTH düzeyine oranı, eğer 2 kat ve üzerinde ise Cushing hastalığı, 3 kat ve üzerinde ise Hipofizde ACTH salan bir tümörün olduğuna işaret eder.Ektopik ACTH sekrete eden tümörlerde ise, değerler 2ve 3 katından çok daha düşük bulunurlar, çünkü bu durumda petrosal vendeki ACTH normalken, periferdeki ektopik bir ACTH odağından sistemik vene bol miktarda ACTH salınıyordur ve bu test ile de bu ayırım yapılabilir.

Cushingoid durumların ise en sık nedeni İYATROJENİK olarak aşırı KORTİZOL kullanılmasıdır.En çok kadınlarda görülür. Mikroadenom nedeniyle aşırı ACTH üretimi ve salınımı, Kortizol artışına neden olur. Aslında bu artan KORTİZOL de, adenomda hafif de olsa bir supresyona neden olur. ACTH, sitoplazma zarındaki reseptöre bağlanır bağlanmaz, hücre içi cAMP miktarı şiddetle artar. CUSHING SENDROMU, ACTH fazlalığıdır, bu fazlalık ya aşırı salınma ile ya da ektopik üretim ile oluşabilir. Yukarıdaki şekilde gösterildiği gibi ACTH, içinde MSH etkisi de barındırmaktadır. Bu nedenle aşırı ACTH salınımı, hiperpigmentasyon ‘a da neden olur. Aşırı ACTH, surrenalde aşırı steroid sentez ve salınımına neden olur, Eksi Azot Dengesi, Sodyum retansiyonu, Hipertansiyon, Ödem, Glukoz İntoleransı,DM, Serumda FFA artışı, PMNL artışı, Lenfopeni, Eozinofil azalması, Obezite, kas atrofisi, Pletorik aydede yüzü, gonadal disfonksiyon ve aşağıdaki şekilde görülen bulgular ortaya çıkar. Ölüm nedeni : Kardiyovasküler hastalıklar, Enfeksiyonlar, bazen de İntiharlar’dır. Eğer öne çıkan bulgular : Hızlı bir başlangıç + Hiperpigmentasyon + Miyopati + Hipokalemi < 3.3 mmol / L + Alkaloz + Hipertansiyon + Ödem ise, Ektopik ACTH salınımı düşünülmelidir ve kan ACTH düzeyi hipofizer adenom kaynaklı olanlardan yaklaşık 10 kat daha fazla bulunur. Yani, ACTH ektopik bir kaynaktan salınıyorsa dehşet derecede yüksektir. Ciddi Hipopoatsemilerde ( Hiperaldosteronizmde ), Potasyum böbreğin distal tübüllerinden dışarıya atılırken yanında Hidrojen iyonunu da sürükler.Böylece Vücutta metabolik bir alkaloz meydana gelir, çünkü bu durumu kompanse etmek için de serumda BİKARBONAT artışı meydana gelmiştir. Hipopotasemi tablosu derinleştikçe HİPOMAGNEZEMİ de gelişir.Eğer hipotalamik CRH değerleri yüksek ise, bu ektopik CRH veya Ektopik ACTH salınımı sonucu olabilir. Ektopik ACTH salınımı, Bronşiyallerden, Abdominal’den, Karsinoid’den,Timoma’dan,Küçük Hücreli Akciğer kanserinden kaynaklanmış olabilir.Hipofizdekinin aksine, Ektopik kaynaklı ACTH sekresyonu, erkeklerde daha sık görülür. Aşağıdaki şekilde Cushing sendromu resmedilmiştir. Ektopik ACTH salınımında : Bilateral Adrenal hiperplazi, Aşırı ACTH salınımına bağlıdır. Şimdi burada iki farklı tabir vardır. Birincisi Cushing hastalığıdır ve bu : Sadece ACTH üreten hipofizer tümörlü durumları anlatır. Diğer tabir ise Cushing Sendromudur ve bu da : Aşırı kortizolün etkileri ve buna neden olan etiyolojiyi anlatmak için kullanılır, buna ektopik nedenler de dahildir.

Cushing sendromunun tanısını laboratuvar olarak belirleyebilmek için : 24 saatlik idrarda SERBEST KORTİZOL düzeyini yüksek bulmamız gereklidir. Bu tip hastalarda DEXAMETAZON supresyon testi ile serum kortizol düzeyini baskılayamayız. Bilindiği gibi gece yarısı saat 24 :00 sularında ACTH seviyesi dolayısıyla da KORTİZOL düzeyi en alt seviyede salınır ve kanda da en alt düzeydedir. Eğer hastanın CUSHING olup olmadığını anlamak için DEXAMETAZON supresyon testi yaparsak : Eğer hasta Cushing değilse Dexametazon verilmesinden sonra, zaten düşük olan kortizol düzeyi daha da azalacaktır. Durum normal bireylerde böyledir.

Cushing’li bireylerde ise gece dahi kortizol düzeyi yüksektir. Dexametazon ile de suprese olamaz.Aşağıdaki şekilde Cushingli Aydede yüzlü bir kadında mikroadenom nedeniyle kortizol kan düzeyi gece 24:00’de de çok yüksektir ve bu Dexametazon verilmesiyle baskılanamaz. Ayrıca Cushing hastalarını tanımak için 24 saat toplanmış idrarda Artmış olan Serbest KORTİZOL düzeyi de değerlidir. Aslında kan değerlerinde kortizol düzeyinin gece saat 24 : 00’deki ölçümünde, Normal bireylerde bilinen kortizol düşüklüğünün yaşanmaması da Cushing lehine iyi bir delildir.

Cushing hastalığı tedavisi genellikle Mikroadenomun Transsfenoidal Rezeksiyon‘dur. Radyoterapi de faydalıdır.Ketokonazol ( imidazol ) kullanılırsa ( p450 inhibitörü ) KORTİZOL düzeyini çok iyi bir şekilde düşürür. Metirapon ( 11 beta hidroksilaz inhibitörü ) da KORTİZOL düzeyini düşüren bir tedavi şeklidir. Mitotan ve Aminoglutetimid de aynı amaçla kullanılır.Aşağıdaki şekilde Metirapon’un etki şekli gösterilmiştir.

NELSON SENDROMU :

Cushing Hastalığının veya sendromunun tedavisinde Bilateral Surrenalektomi de uygulanabilir. Fakat bu durumda Kortizol üretimi biter, yani kortizol eksikliği ortaya çıkar, Kortizol’ün olmayışı hipofiz üzerine negatif feedback yoluyla etki yapar ve hipofiz bezinden aşırı ACTH salınır, bu durum hipofizde devamlı büyüyen bir adenom’un oluşmasına, hipofizin aşırı genişlemesine, civar beyin dokularına bası yapmasına yol açar ki bu duruma NELSON SENDROMU denir. NELSON SENDROMUNDA, ACTH ve MSH aşırı düzeyde artar.

Yukarıdaki şekilde Nelson Sendromu gelişimi şematize edilmiştir.

 

BU BÖLÜMÜN Hazırlanılmasında Yararlanılan Kaynaklar :

1. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods.Edited by Richard A.McPHERSON and Matthew R. PINCUS. 2007, 21. Edition.Saunders Elsevier.

2. Tıbbi Fizyoloji 11. Basım Guyton & Hall. Çeviri Editörleri : Prof.Dr. Hayrunisa ÇAVUŞOĞLU,Prof. Dr. Berrak ÇAĞLAYAN YEĞEN, Editör Yardımcıları : Prof. Dr. Zeynep AYDIN, Prof. Dr. İnci ALİCAN.2007 Nobel Tıp Kitabevleri.

3. Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet. Editörler Prof. Dr. Metin ÖZATA, Yrd. Doç. Dr. Arif YÖNEM. 1. Baskı . 2006.İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd.Şti.

4. Metabolik Sendrom ve Kardiyovasküler Hastalıklar.T.Barry Levine,MD.Arlene Bradley Levine,MD.Saunders Elsevier Inc. NY – USA .1. Basım. 2006.

5. Basic Medical Laboratory Techniques. Fourth Edition. Barbara H.Estridge,Anna P.Reynolds, Norma J. Walters.2000. Delmar Thomson Learning.

6.Tanıda Laboratuvar Testleri. Yedinci Baskı. Jacques Wallach,M.D., Çeviri : Uzm. Dr. Suna TUZCU. 2003. Yüce Yayımları a.ş. İstanbul.

7. Diabetes Mellitus 2009 Multidisipliner Yaklaşımla Tanı,Tedavi ve İzlem. Editör Ş. İMAMOĞLU, Yardımcı Editör C. ÖZYARDIMCI ERSOY.Deomed Medikal Yayıncılık.2.Baskı.2009.

8. Harrison İç Hastalıkları Prensipleri Cilt 1 ve 2. 15. Edisyon, Braunwald,Fauci,Kasper,Hauser,Longo,Jameson,Çeviri Editörü : Prof.Dr. Yahya SAĞLIKER, Nobel Tıp Kitabevleri Ltd.Şti. & Mc Graw – Hill Comp.Inc., 2004.

9. Robbins Basic Pathology ( Temel Patoloji ). 7. Edisyon.Kumar.Cotran.Robbins. Çeviri Editörü : Prof. Dr. Uğur ÇEVİKBAŞ. Nobel Tıp Kitabevi ve Yüce Reklam yayım dağıtım. 2003.

10. BİYOKİMYA. Prof.Dr. K.Muzaffer ÜSTDAL, Prof.Dr. Levent KARACA, Prof.Dr. Haluk TESTERECİ, Prof.Dr. Sezai KUŞ, Prof.Dr. Hatice PAŞAOĞLU,Doç.Dr.Yusuf TÜRKÖZ. 2005,Pelikan Tıp ve Teknik Kitapçılık Ltd.Şti.

11. Electrolytes,Acid-Base Balance and Blood Gases.Clinical Aspects and Laboratory.Prof.Dr.Wolf- Rüdiger Külpmann,Prim.Univ.-Doz.Dr.Hans-Krister Stummvoll,Dr.Paul Lehmann.2007.Springer Wien New York.

12. KLİNİK BİYOKİMYA LABORATUVAR ÇALIŞMALARI. Prof.Dr. Mutahhar YENSON, 1986, Beta Basım Yayım Dağıtım A.Ş.

13. KLİNİK BİYOKİMYA KLİNİK LABORATUVAR METODLARI TEŞHİS VE KLİNİK ANLAMLARI. Prof.Dr. Kazım ARAS, Uzm. Dr. Gülseren ERŞEN , Hacettepe Taş Kitapçılık Ltd.Şti.

14. Harper Biyokimya .Robert K. MURRAY, Daryl K.Granner, Peter A.Mayes, Victor W.Rodwell. Çeviri Editörleri Nurten DİKMEN,Tuncay ÖZGÜNEN 2004.Nobel Tıp Kitabevleri.

15. Fundamentals of Clinical Chemistry . Third Edition. Norbert W. Tietz, Ph.D. 1987.W.B.Saunders Company.

16. Lippincott’s İllustrated revieews serisinden Biyokimya . Pamela C. CHAMPE, Richard A. HARVEY, 2. Baskı, Çeviri Editörleri Prof.Dr. Asuman TOKULLUGİL, Uzm. Dr. Melahat DİRİCAN, Uzm. Dr. Engin ULUKAYA. 1997 .Nobel Tıp Kitabevleri.

17. Current Diabetes Reports. 2007, 8 : 7 – 11.

18. Tıp Fakültesi Dönem 1 – 2 Biyokimya Laboratuvar Deneyleri. Prof.Dr. Pakize DOĞAN,Uzm. Dr. Kader KÖSE, Uzm.Dr.Recep SARAYMEN,Uzm.Dr.Akın YEŞİLKAYA, Arş.Gör.Dr.İnci KARAKÜÇÜK, Arş.Gör.Dr.Türkan YİĞİTBAŞI, Arş.Gör.Dr. Ali COŞKUN.Erciyes Üniversitesi yayınları No 79, Kayseri 1994.

19. Wintrobe’s Clinical Hematology, Ninth Edition,Volume 1, G.Richard Lee, Thomas C. Bithell, John Foerster, John W.Athens, John N. Lukens, Lea & Febiger Philadelphia. London. 1993.

20. PDQ Hematoloji. William F.Kern, MD, Çeviri Editörü : Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu, İstanbul Medikal yayıncılık Ltd.Şti. 2005.

21. ROITT’S Temel İmmünoloji .11. Baskı. Çeviri Editörü : Dr. M.Nevzat ILIMAN, Çev. Ed. Yard. Dr. Mehmet YILDIZ. Atlas Kitapçılık 2008.Ankara.

22. Kan Hastalıkları. Prof. Dr. Bülent BERKARDA, Prof. Dr. Asuman Ü. MÜFTÜOĞLU, Prof. Dr. Orhan N. ULUTİN.Ar Basım Yayım ve Dağıtım A.Ş. İstanbul. 1983.

23. Pratik Hematoloji Klinik, Laboratuvar ve Tedavi. Prof. Dr. Ali ÖZER. 4. Baskı. Bilgehan Basımevi. İzmir. 1985.

24. Hematoloji ve Laboratuvar. Prof. Dr. Gülten TANYER. Ayyıldız Matbaası A.Ş. Ankara. 1985.

25. Clinical Laboratory Methods. John D. Bauer, Philip G.Ackermann, Gelson Toro. Eighth Edition. The C.V.Mosby Company. Saint Louis 1974.

26. Medical Biochemistry. Edited by John W Baynes and Marek H Dominiczak. Third Edition. Mosby Elsevier.2009.

27. Clinical Chemistry , Principles , Procedures, Correlations. Michael L.Bishop, Edward P. Fody, Larry Schoeff, Fifth Edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2005.

28. Andreoli and Carpenter’s Cecil Essentials of Medicine, 7 th Edition. Andreoli,Carpenter, Griggs, Benjamin. Çeviri Editörü : Doç Dr. Selçuk MISTIK, Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. 2008.

29. Braunwald’s Heart Disease .A textbook of cardiovascular medicine. İnternational Edition.Eight Edition.Saunders Elsevier. Peter Libby, MD., Robert O.Bonow, MD.,Douglas L.mann, MD., Douglas P. Zipes, MD. Founding Editor and e-dition editor : Eugene Braunwald, MD., MD ( HON ), SCD ( HON ), FRCP. 2008.

30. Microbiology. Fourth Edition. Bernard D. Davis, MD, Renato Dulbecco, MD, Herman N.Eisen, MD, Harold S. Ginsberg, MD. J.B. LIPPINCOTT COMPANY, 1990.

31. Rang and Dale’s Pharmacology, H.P.RANG, M.M.DALE, J.M.RITTER, R.J.FLOWER, Churchill Livingstone Elsevier, 2007.

32. Klinik Mikrobiyoloji , Manual of Clinical Microbiology, Patrick R. Murray, Ellen Jo Baron, James H. Jorgensen, Marie Louise Landry, Michael A. Pfaller, Çeviri Editörü Ahmet BAŞUSTAOĞLU, Yardımcı Çeviri editörleri Ayhan KUBAR, Şinasi Taner YILDIRAN, Mehmet TANYÜKSEL, 2. Cilt, 9. Baskı, Atlas Kitapçılık Tic. Ltd. Şti., Ankara 2009.

33. Tıbbi Mikrobiyoloji, Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller, Çeviri Editörü : Ahmet BAŞUSTAOĞLU, Yardımcı çeviri editörleri Şinasi T. YILDIRAN, Mehmet TANYÜKSEL, Mehmet YAPAR, 6. Baskı, Atlas Kitapçılık Tic. Ltd. Şti., Ankara 2010.

34. Tıp ve Fen Bilimleri Öğrencileri için Enzim Bilgisi. Yazan Dr. Trevor PALMER. Çevirenler : Dr. Salih CENGİZ, Dr. Müjgan CENGİZ.Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı, İstanbul, 1994.

35. Resimli Biyokimya Atlası.Jan Koolman, Klaus-Heinrich Röhm, Jürgen Wirth, Çevirenler : Doç.Dr. Akın YEŞİLKAYA, Doç. Dr. Aslı BAYKAL,Dr. Özgül ALPER, Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. 2002.

36. Clinical Chemistry Theory and Practice, R.Richterich, S.Karger, Academic press Newyork and London , Switzerland, 1969.

37. The Netter Collection Medical İllustrations, Cilt 4, Endokrin Sistemi ve Bazı Metabolik Hastalıklar, Frank H. Netter,M.D., Çeviri Editörü : Prof. Dr. Tümay SÖZEN, Güneş Tıp Kitabevleri, 2011.

38. Sodeman’s Pathologic Physiology Mechanism of Disease. William A.Sodeman,Jr., M.D., FACP, Thomas M.Sodeman,M.D.,FACP,FCAP. Türkçe çeviri 2. Baskı, 1. ve 2. Cilt. Türkiye Klinikleri Yayınevi Ankara/ Türkiye, 1991.

39. Renkli Genetik Atlası. Jürgen Wirth tarafından hazırlanan 174 renkli şekil. Çevirenler : Prof. Dr. Güven LÜLECİ, Prof. Dr. Meral SAKIZLI, Dr. Özgül ALPER. Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. Ocak 2000.

40. Canser Research. October 15, 2001, 61:7642. HDM2 Protein Overexpression, but not Gene Amplification, is Related to Tumorigenesis of Cutaneous Melanoma.David Polsky, Boris C. Bastian, Carole Hazan, Kate Melzer, Jason Pack, Alan Houghton, Klaus Busam, Carlos Cordon-Cardo, and Iman Osman.

41. Cancer Cell. 2005 Jun;7(6):547-59. Small molecule inhibitors of HDM2 ubiquitin ligase activity stabilize and activate p53 in cells. Yang Y, Ludwig RL, Jensen JP, Pierre SA, Medaglia MV, Davydov IV, Safiran YJ, Oberoi P, Kenten JH, Phillips AC, Weissman AM, Vousden KH. Laboratory of Protein Dynamics and Signaling, Center for Cancer Research, National Cancer Institute at Frederick, NIH, 1050 Boyles Street, Frederick, MD 21702, USA.

42. Roles of E3 ubiquitin ligases in cell adhesion and migration.Huang C. Cell Adh Migr. 2010 Jan-Mar;4(1):10-8. Epub 2010 Jan 18. Department of Cell and Developmental Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA.

43. ANKEM Derg 2004; 18 (Ek 2):158-163. ADEZYON MOLEKÜLLERİ Dicle GÜÇ Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Temel Onkoloji Anabilim Dalı, Sıhhiye, ANKARA

44. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2009;29(5):1292-7. Wnt Sinyal Yolunun Biyolojisi ve Bu Yolda Görev Alan Biyomoleküller. Dr. Hanife GÜLER TANIR, Dr. Şayeste DEMİREZEN^.45. Molecular analysis: microsatellity instability and loss of heterozygosity of tumor suppressor gene in hereditary non-polyposis colorectal cancers (HNPCC).Hadziavdić V, Pavlović-Calić N, Eminović I. Bosn J Basic Med Sci. 2009 Feb;9(1):10-8.

46. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications. Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J.Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007 May;(150):1-180.

47.Farmakokinetik ve Toksikokinetikte P-Glikoprotein’in Rolü.
Dr. Y. Cem KAPLAN, Dr. Ayşe GELAL.Turkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2006, 2(46):33-8

48. Pharmazie (2004) 59: 952-6.
Effect of p-glycoprotein inhibitor combinations on drug efflux from rat brain mi ZY Yang, GQ Liu.

49. D’Amico A, Chen M, Roehl K, Catalona W (2004). “Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy”. N Engl J Med
351 (2): 125–35.

50. Catalona W, Smith D, Ornstein D (1997). “Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements”. JAMA 277 (18): 1452–5.

51. Wu JT, Erickson AJ, Tsao KC, Wu TL, Sun CF (April 2000). “Elevated serum chromogranin A is detectable in patients with carcinomas at advanced disease stages”. Ann. Clin. Lab. Sci.
30 (2): 175–8

52. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (2006). ” Estrogen receptors”. Pharmacol. Rev.
58 (4): 773–81.

53. Cole LA (2009). “New discoveries on the biology and detection of human chorionic gonadotropin”. Reprod. Biol. Endocrinol.
7: 8.

54.
Marcelis M, Suckling J, Hofman P, Woodruff P, Bullmore E, van Os J (September 2006). “Evidence that brain tissue volumes are associated with HVA reactivity to metabolic stress in schizophrenia”. Schizophr. Res.
86 (1-3): 45–53.

55. Giltay E, Kho K, Blandjaar B, Verbeek M, Geurtz P, Geleijnse J, Gooren L (July 2005). “The sex difference of plasma homovanillic acid is unaffected by cross-sex hormone administration in transsexual subjects”. J Endocrinol
187 (1): 109–16.

56. Yasinzai M. Quantitation of the cancer marker LASA using immobilized enzymes in a semiautomated system. Int J Biol Markers. 2009 Apr-Jun;24(2):107-11.

57.Blood, 1949, Vol. 4, No. 5, pp. 479-497. 1949 American Society of Hematology, Inc. HEINZ BODY PHENOMENON IN ERYTHROCYTES A REVIEW.STEWART H. WEBSTER, PH.D.

58. Sears DA, Udden MM (2004). “Pappenheimer bodies: a brief historical review”. Am. J. Hematol. 75 (4): 249–50.

59. Huisman Titus HJ. High performance liquid chromatographic analysis of human hemoglobins and their polypeptide chains: its use in the identification of variants. Analytica Chimica Acta 1997; 352:187-200.

60. Ganong WF. Review Of Medical Physiology. 12th ed. California: Lange Medical Publications, 1985: 431.

61. Ahmed M, Stuhrmann M, Bashawri L, Kühnau W, El- Harith A, Harith E. The β-globin genotype E121Q/W15X (cd121GAAѡ →CAA/cd15TGG→TGA) underlines Hb D/β-(0) thalassaemia marked by domination of haemoglobin D. Ann Hematol 2001; 80:629-633.

62. Viprakasit V, Chinchang W, Pung- Amritt P, Tanphaichitr SV. Identification of Hb Q-India (α64 Asp—> His) in Thailand. Hematology 2004; 9:151-155.

63. Wajcman H, Prehu C, Michau JB, Prome D, Riou J, Godart C, Mathis M, Hurtrel D, Galacteros F. Abnormal hemoglobins: Laboratory methods. Hemoglobin 2001; 25:169-181.

64. Huisman, THJ. The Structure and function of normal and abnormal hemoglobins. Bailieres Clin Haematol 1993; 6:1-30.

65.Modiano, G.; et al. (1991). “Protection against Malaria Morbidity – Near Fixation of the Alpha Thalassemia Gene in a Nepalese Population”. American Journal of Human Genetics
48 (2): 390-397.

66.Terrenato, L.; et al. (1988). “Decreased Malaria Morbidity in the Tharu People Compared to Sympatric Populations in Nepal”. Annals of Tropical Medicine and Parasitology
82 (1): 1-11.

67. Doğum Bilgisi. Prof.Dr. Kazım ARAS. İstanbul.1984.

68. Adrenal Supresyon : İnhale Kortikosteroid tedavisinin bu gözden kaçan komplikasyonunun taranması ve yönetimi için uygulamaya dönük bir kılavuz. Derleme, Alexandra Ahmet, Harold Kim, Sheldon Spier, Çeviri : Dr. Esra Saatçi.Tıp Dünyasından Literatür Dergisi, Kasım 2011, sayı 330.

69. İnstrumental Analiz. Prof. Dr. Turgut GÜNDÜZ. İkinci Baskı. Bilge Yayıncılık Tercüme ve Dağıtım Matbaası A.Ş. Ankara. 1990.

70. The Gamma Glutamyl Cycle : A Possible Transport System for amino Acids. Marian Orlowski and Alton MEISTER. Proceedings of the National Academy of Sciences. Vol.67, No :3, pp. 1248-1255, November 1970.

71. İdrar Sedimenti. Entegre bir bakış. Giovanni B. Fogazzi, Claudio Ponticelli, Eberhard Ritz. Çevirenler : Belda DURSUN, Gültekin SÜLEYMANLAR. Palme Yayıncılık. 2004.

72. Biochemistry Illustrated. Peter N.Campbell, Anthony D. Smith, Churchill Livingstone UK 1988.

73. Molecular Biology of The Cell. Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Watson, J.D. (1994). Garland Publishing, third edition.

74. Metabolik Kemik hastalıkları, Editörü : Prof. Dr. Tümay SÖZEN, Yardımcı editör Prof. Dr. Dilek GOGAS YAVUZ, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Miki matbaacılık San.ve Tic. Ltd. Şti., Ankara 2013.

75. Şekeroğlu V, Atlı-Şekeroğlu Z. Genotoksik hasarın belirlenmesinde mikronükleus testi. Turk Hij Den Biyol Derg, 2011; 68(4): 241-52.