by Antimüllerian hormon (AMH), yumurtalıktaki küçük, büyüyen foliküllerin granüloza hücreleri tarafından üretilir.Loes ME Moolhuijsen ve Jenny A Visser bu konuda bu derlemeyi yazdılar. ( J Clin Endocrinol Metab. 8 Ağu 2020;105(11):3361–3373. doi: 10.1210/clinem/dgaa513 )Serum AMH düzeyleri, büyüyen folikül sayısı ile güçlü bir korelasyon gösterir ve bu nedenle AMH, yumurtalık rezervi için bir belirteç olarak giderek daha fazla ilgi görmektedir. Bu derleme, serum AMH’nin yumurtalık rezervi değerlendirmesindeki uygulamasına ilişkin son bulguları ve sınırlamaları özetlemektedir.
Serum AMH düzeyleri, “yumurtalık rezervi” yerine tercih edilen ” fonksiyonel yumurtalık rezervi, FOR “ terimi kullanılarak değerlendirilir, çünkü AMH düzeyleri potansiyel olarak yumurtlayabilecek büyüyen folikül havuzunu yansıtır.
Serum AMH düzeyleri, kişiselleştirilmiş folikül uyarıcı hormon dozlama protokollerinde kullanılır ve zayıf yanıt veya yumurtalık hiperstimülasyon sendromu riskini öngörebilir, ancak devam eden gebeliği öngörmede sınırlı bir değere sahiptir. Serum AMH düzeyleri, doğal veya hastalığa bağlı menopoz yaşını tahmin etmek için incelenir. Çalışmalar, AMH’nin yaşa bağlı düşüş oranlarının kadınlar arasında farklılık gösterdiğini ortaya koymaktadır. Serum AMH ölçümünün yaygın olarak uygulanması, otomatik testler de dahil olmak üzere tanısal testlerde artışa yol açmıştır. Bununla birlikte, sonuçların doğrudan karşılaştırılması sorunlu olmaya devam etmektedir.
Serum AMH, tercih edilen yumurtalık rezervi belirteci olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, AMH için uluslararası bir standardın olmaması, AMH testleri arasındaki karşılaştırmayı sınırlamaktadır. Ayrıca, serum AMH seviyelerini etkileyen endojen ve eksojen faktörler hakkında çok az şey bilinmektedir; bu da klinik ortamda AMH değerlerinin doğru yorumlanmasını kısıtlamaktadır.
Anti-Müllerian hormon (AMH), erkek cinsiyet farklılaşması sırasında Müllerian kanallarının gerilemesini indükleyerek oynadığı rol nedeniyle adını alan, dönüştürücü büyüme faktörü beta ailesinin bir üyesidir.
Günümüzde AMH, yumurtalık fonksiyonunun serum belirteci olarak en iyi bilinmektedir ve AMH düzeyleri, spektrumun her iki ucunda, yani yumurtalık rezervi ve polikistik over sendromunda değerlendirilmektedir. Yumurtalıkta AMH, birincil folikülden küçük antral aşamaya kadar büyüyen foliküllerin granüloza hücreleri tarafından ifade edilir. Folikül uyarıcı hormon (FSH) bağımlı seçilimden sonra, AMH ifadesi kaybolur, ancak preovulatuar foliküllerin kümülüs hücrelerinde bir miktar ifade kalır. Ayrıca, atretik foliküllerde ve korpus luteumlarda AMH ifadesi kaybolur. Bu ifade penceresi, türler arasında ve yetişkin insan yumurtalığında büyük ölçüde korunmuştur.
Karikatür 1 : AMH üretiminin azalması
Büyüklüğü 8 mm’ye kadar olan foliküllerde artan AMH ifade düzeyleri tespit edilir ve 8 mm’den büyük foliküllerde ifade ( AMH düzeyi ) yoktur. Bu ifade modeli, foliküler sıvıda AMH konsantrasyonlarıyla olumlu bir şekilde eşleşiyor ve 8 mm’ye kadar olan foliküllerde en yüksek seviyeleri gösteriyor ve sonrasında keskin bir düşüş yaşanıyor ( Aşağıdaki Şekil 1A ) : Folikülogenez ve yumurtalık rezervi ile ilişkili olarak anti-müllerian hormon ekspresyonu ve konsantrasyonu görülüyor ;
( A ) Anti-müllerian hormon (AMH) ekspresyonu, ikincil evreden itibaren küçük antral folikül evresine kadar artar. Yumurtlama öncesi foliküllerde, AMH yalnızca oositi çevreleyen kümülüs granüloza hücrelerinde (koyu pembe tabaka) ifade edilir.
( B ) Yaş ilerledikçe, primordial folikül havuzunun tükenmesi sonucu fonksiyonel yumurtalık rezervi azalır. Bu, küçük antral folikül sayısında ve dolayısıyla serum AMH seviyelerinde azalmaya yol açarak menopozda saptanamayan seviyelere ulaşır. Şekil Biorender ile oluşturulmuştur.) ( 1 ).
Şekil 1 : AMH üretiminin azalması
AMH, FSH’ye bağlı seçilimden önce büyüyen foliküller tarafından ifade edildiğinden ve dolaşımda saptanabilir olduğu gösterildiğinden, serum AMH, özellikle bu incelemenin odak noktası olan yumurtalık rezervinin niceliksel yönünün değerlendirilmesinde, yumurtalık fonksiyonu için bir belirteç olarak önem kazanmıştır. Tanım gereği, yumurtalık rezervi, her ikisi de yaşla birlikte azalan primordial foliküllerin kalitesi ve miktarı tarafından oluşturulur. Primordial folikül havuzundan alınan büyüyen folikül sayısı, primordial folikül sayısını yansıtır. Primordial folikül sayısını doğrudan ölçebilen bir serum belirteci olmadığından, büyüyen folikül sayısını yansıtan bir belirteç, şu anda yumurtalık rezervinin niceliksel yönü için en iyi göstergedir.
Yaklaşık 20 yıl önce yapılan ilk çalışmalar, serum AMH seviyelerinin gerçekten de büyüyen folikül sayısı ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ve her ikisinin de yaşla birlikte azaldığını göstermiştir. Bu ilk çalışmalara dayanarak, yumurtalık AMH ekspresyonunu düzenleyen faktörler hakkındaki sınırlı bilgiye ve standartlaştırılmış AMH testlerinin eksikliğine rağmen, serum AMH hızla yumurtalık rezervi için dolaylı bir belirteç olarak öne sürüldü.
Serum AMH yalnızca dolaylı bir belirteç olduğundan, bu durum yumurtalık rezervi teriminin karıştırılmasına hatta yanlış yorumlanmasına yol açmıştır.Dinlenme halindeki primordial folikül havuzu ile büyüyen folikül havuzu arasında net bir ayrım yapmak için fonksiyonel yumurtalık rezervi – functional ovarian reserve (FOR) terimi önerilmiştir. FOR, çapı 2 ila 5 mm olan ve 1 folikülün FSH tarafından seçilip yumurtlamaya mahkum olduğu folikül havuzunu oluşturur. Bu büyüyen folikül havuzu AMH üreten foliküller olarak bilinir ve bu nedenle serum AMH seviyeleri doğrudan FOR’u yansıtır ( Şekil 1B ). Bu nedenle, yumurtalık rezervini değerlendirmek için serum AMH’nin klinik uygulamasında FOR terimini kullanmak daha doğrudur.
AMH seviyelerinin yorumlanmasında yumurtalık rezervi ile FOR arasında ayrım yapmanın önemi, fare çalışmaları ve primordial folikül sayısının belirlendiği az sayıdaki insan çalışmalarıyla gösterilmiştir. Farelerde, primordial folikül sayılarındaki azalmaya rağmen AMH düzeyleri genç yaşlarda sabit kalmıştır. Sadece ileri yaşlarda AMH düzeyleri primordial folikül sayısını yansıtırken, her yaşta serum AMH düzeyleri büyüyen folikül sayısı ile korelasyon göstermiştir. Benzer bulgular, iyi huylu jinekolojik endikasyonlar nedeniyle veya gonadotoksik tedavilerden önce çıkarılan yumurtalıklarda primordial ve primer folikül yoğunluğunun doğrudan belirlendiği insan çalışmalarında da gözlemlenmiştir.Genç kadınlarda AMH düzeyleri korelasyon göstermezken ( demek ki kararsız gençlikte ), geç üreme çağındaki kadınlarda primordial folikül yoğunluğu ile anlamlı bir korelasyon gözlemlenmiştir.
Bu çalışmalar, her yaşta serum AMH düzeylerinin yumurtalık rezervini (FOR) yansıttığını ve sadece ileri üreme çağında AMH düzeylerinin yumurtalık rezervini de yansıtabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, bu derlemede, sağlıklı kadınlarda ve hastalık durumlarında menopoz yaşını tahmin etmek için serum AMH kullanımındaki son gelişmeleri ve sınırlamaları tartışmak için FOR terimini kullanacağız.
AFC ( Antral foliküller Sayısı ) ile bir bilgilendirme yapalım ; AFC, ultrason ile görebildiğimiz, ölçebildiğimiz ve sayabildiğimiz küçük foliküllerdir (çapları yaklaşık 2-9 mm). Antral foliküllere ayrıca dinlenme folikülleri de denir. Vajinal ultrason, bu küçük yapıları doğru bir şekilde değerlendirmek ve saymak için en iyi yöntemdir. Antral folikül sayısı (kadın yaşıyla birlikte), şu anda yumurtalık rezervini, yumurtalık uyarıcı ilaçlara beklenen yanıtı ve tüp bebek yöntemiyle başarılı gebelik şansını tahmin etmek için sahip olduğumuz en iyi araçtır. Ultrason ile görülebilen antral folikül sayısı, yumurtalıkta kalan mikroskobik (ve uykuda olan) primordial folikül sayısını gösterir. Her primordial folikül, gelecekte gelişebilecek ve yumurtlayabilecek olgunlaşmamış bir yumurta içerir. Sadece birkaç antral folikül görüldüğünde, daha fazla antral folikül olduğu duruma kıyasla çok daha az yumurta kalmıştır. Kadınlar yaşlandıkça, daha az yumurta (primordial folikül) kalır ve daha az antral folikül bulunur. Antral folikül sayısı, tüp bebek tedavisinde kullanılan enjeksiyon yoluyla verilen FSH ilaçları ile kadının yumurtalıklarında uyarabileceğimiz olgun folikül sayısının iyi bir göstergesidir. Elde edilen yumurta sayısı, tüp bebek başarı oranlarıyla ilişkilidir.
-
Antral folikül sayısı ortalama (veya yüksek) olduğunda, genellikle birçok olgun folikülle “iyi” bir yanıt alırız. Bu durumlarda, yumurta toplama işleminde genellikle iyi sayıda yumurta elde ederiz. Gebelik oranları ortalamanın üzerindedir.
-
Antral folikül sayısı az olduğunda, olgun folikül sayısı da az olduğundan, genellikle zayıf bir yanıt alınır. Antral folikül sayısı düşük olduğunda IVF döngüsünün iptali çok daha yaygındır. Bu grupta gebelik oranları genel olarak daha düşüktür. Başarı oranlarındaki azalma, 35 yaş üstü kadınlarda daha belirgindir.
-
Antral folikül sayısı orta düzeyde olduğunda, yanıt o kadar tahmin edilebilir değildir. Çoğu durumda yanıt orta düzeydedir. Bununla birlikte, antral folikül sayısı orta düzeyde olduğunda düşük veya iyi bir yanıt da alabiliriz. Bu grupta gebelik oranları genel olarak oldukça iyidir.
Genel Popülasyonda Serum AMH Düzeyleri
Serum AMH düzeyleri yetişkin kadınlarda yaşla negatif korelasyon göstermektedir. Bununla birlikte, AMH için normatif veriler geliştirmeyi amaçlayan çalışmalar, bu korelasyonun analiz edilen yaş kategorisine bağlı olduğunu da göstermiştir.
Doğumdan itibaren AMH düzeyleri yaklaşık 25 yaşında plato seviyesine ulaşana kadar artmıştır. Yaklaşık 16 yaşına kadar AMH düzeyleri yaşla açıkça pozitif korelasyon göstermiştir. Bu pozitif korelasyon, doğumdan yaklaşık 14 yaşına kadar gözlemlenen primordial folikül alım oranındaki artışı yansıtabilir. Fakat 25 yaşından itibaren AMH düzeyleri menopozda saptanamayan seviyelere düşmeye başlar ve ancak bu yaştan itibaren AMH düzeyleri ile yaş arasında negatif bir korelasyon gözlemlenebilir. Yaşlar arası bu örüntü, farklı etnik gruplar arasında tutarlı görünmektedir. Bununla birlikte, çalışmalar herhangi bir yaşta serum AMH düzeylerinde önemli bir varyasyon olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, antral folikül sayısında – antral follicle count (AFC),gözlemlenenlere benzer şekilde, AMH düzeylerinde de bireyler arası büyük farklılıklar mevcuttur.
Etnik köken bu varyasyona katkıda bulunabilir ve AMH değerleri yorumlanırken dikkate alınmalıdır.Çinli kadınlarda 25 yaşındaki en yüksek AMH düzeyleri Avrupalı kadınlara göre daha yüksek olmasına rağmen, Çinli kadınlarda yaşa bağlı düşüş daha fazla olup, 30 ve 45 yaşlarında sırasıyla %28 ve %80 daha düşük AMH düzeylerine yol açmıştır. Ayrıca, Afrika kökenli Amerikalı kadınların beyaz kadınlara göre daha düşük serum AMH düzeylerine sahip olduğu ancak yaşa bağlı düşüşün daha yavaş olduğu görülmüştür.
Serum AMH düzeyleri genellikle, FSH, estradiol ve inhibin B gibi yumurtalık fonksiyonunun diğer hormonal belirteçlerine benzer şekilde, erken foliküler fazda ölçülür.
Bununla birlikte, serum AMH düzeylerindeki varyasyonların adet döngüsü sırasındaki farklılıklarla açıklanıp açıklanamayacağı sorgulanmıştır. İlk çalışmalar AMH düzeylerinin adet döngüsü boyunca nispeten stabil olduğunu öne sürse de, daha yeni araştırmalar AMH düzeylerinin %21’e kadar önemli döngü içi varyasyon gösterdiğini öne sürmektedir.
Bu çalışmalarda analiz edilen birey sayısının azlığı bir sınırlama olsa da, FSH veya estradiolde olduğu gibi adet döngüsü boyunca belirgin bir örüntü mevcut değildi. Aksine, Overbeek ve arkadaşlarının düzenli adet gören kadınlarda yaptığı bir çalışmaya göre, AMH düzeylerindeki varyasyon, adet döngüsü boyunca AFC(Antral Folikül Sayısı)’deki varyasyonu yansıtmaktadır. Bu çalışmada ayrıca, daha yüksek bazal AMH düzeylerine sahip kadınların, çoğunlukla daha genç kadınların, adet döngüsü boyunca AMH düzeylerinde nispeten daha yüksek bir varyasyona sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, yapılan çalışmalarda AMH’deki döngüler arası varyasyonun kullanılan AMH testine bağlı olarak %28 ile %163 arasında değişebildiği gözlemlenmiştir. Bu birey içi varyasyon, tek bir AMH ölçümünün FOR’un yanlış değerlendirilmesine yol açabileceğini ve AMH değeri bireyselleştirilmiş bir yumurtalık stimülasyon protokolünde kullanıldığında klinik sonuçlar doğurabileceğini göstermektedir.
Serum AMH Ölçümü
AMH, her biri 560 amino asitten (aa) oluşan kovalent olarak bağlı monomerlerden oluşan 140 kDa’lık disülfit bağıyla bağlanmış bir homodimer (proAMH) olarak üretilir. AMH proproteini, 110 kDa’lık bir N-terminal pro bölgesi (AMH N ) dimerini ve 25 kDa’lık bir C-terminal olgun bölge (AMH C ) dimerini oluşturmak için aa451’deki monobazik kesim bölgesinde kesimlere ihtiyaç duyar; bunlar birlikte kararlı, kovalent olmayan şekilde bağlı bir kompleks (AMH N,C ) oluşturur. Fetal sıçan testisleri ve hücre hatları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, AMH’nin salgılanmasından sonra proteolitik olarak parçalanmasının gerçekleştiğini ve biyolojik olarak aktif hale gelmesi için gerekli olduğunu göstermektedir. AMH fonksiyonu üzerindeki etkisi henüz belirlenmemiş olan aa229’daki ek bir kesim bölgesi, potansiyel olarak 3 ilave AMH izoformu üretir: daha kısa bir N-terminal peptidi (AMH N,229 ), bir orta bölge (AMH M ) ve bir orta olgunluk bölgesi (AMH M,C ) ( Aşağıdaki Şekil 2A : Potansiyel anti-Müllerian hormon (AMH) izoformları ve AMH tahlil özellikleri. ( A ) Dolaşımda bulunan olası AMH izoformlarının gösterimi. Siyah noktalı çizgiler sırasıyla 229 ve 451 amino asitlerindeki kesim bölgelerini temsil etmektedir. N-terminal pro bölgesi yeşil, C-terminal olgun bölge ise kırmızı renkte gösterilmiştir. ( B ) Farklı AMH tahlillerinin özelliklerini göstermektedir. Yakalama antikoru mor, tespit antikoru ise turuncu renkte gösterilmiştir. Aşağıdaki tabloda farklı AMH tahlillerinin tahlil türü, tespit limiti ve ölçüm aralığı gösterilmiştir. Şekil Biorender ile oluşturulmuştur . ).
AMH ölçümünün klinik önemi, çeşitli AMH testlerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Günümüzde sıklıkla kullanılan manuel testler arasında modifiye Gen II testi (Beckman Coulter) ve ultra hassas AMH enzim bağlantılı immünosorbent testi (ELISA) ve picoAMH testi (her ikisi de Ansh Labs) yer almaktadır; bu testler Gen II AMH testinden farklı antikorlar kullanmaktadır ( Şekil 2B ). PicoAMH ELISA, alt aralıkta daha yüksek hassasiyete sahiptir ve Gen II testi için 0,08 ng/mL‘ye kıyasla 1,3 pg/mL‘lik bir tespit limitine sahiptir ( Şekil 2B ). Bu hassasiyet farkı, özellikle düşük yumurtalık rezervinden şüphelenilen durumlarda serum AMH düzeylerinin değerlendirilmesinde klinik öneme sahip olabilir. Ayrıca, şu anda iki otomatik AMH testi mevcuttur: Access AMH (Beckman Coulter) ve Elecsys AMH (Roche). Bu otomatik testler, Gen II testiyle aynı antikor çiftini kullanmaktadır ( Şekil 2B ). Bununla birlikte, bu testlerle elde edilen AMH değerlerinin doğrudan karşılaştırılması hala sorunludur. Değerlerdeki farklılıklar, farklı AMH izoformlarının saptanmasına yol açabilecek farklı antikor çiftlerinin (manuel testler için) kullanılmasıyla açıklanabilir. Numune kararsızlığı veya laboratuvarlar arası tekrarlanabilirliği etkileyen bir matris etkisi de katkıda bulunabilir. Otomatik testlerin geliştirilmesi, test hassasiyetini, tekrarlanabilirliğini ve ölçüm hızını artırmıştır ve bu nedenle manuel testlere göre üstünlük sağlamaktadır.
Çeşitli çalışmalar manuel ve otomatik testleri karşılaştırmış ve farklı testlerle ölçülen serum AMH seviyelerinin karşılaştırılmasına olanak tanıyan regresyon denklemleri sunmuştur. Bununla birlikte, Tablo 1’de ( Gen II ELISA ile ölçülen 1 ng/mL ve 5 ng/mL AMH seviyeleri, her çalışmanın regresyon denklemleri kullanılarak Elecsys ve Access otomatik AMH testleri için değerlere dönüştürüldü. Kısaltmalar: AMH, anti-müllerian hormon; ELISA, enzim bağlantılı immünosorbent testi. ) gösterildiği gibi , çalışmaya ve AMH seviyesine bağlı olarak, dönüşümün derecesi ve yönü önemli ölçüde değişmektedir. Örneğin, çeşitli çalışmalarda Elecsys otomatik testi ile Gen II ELISA karşılaştırıldığında, 1 ng/mL‘lik bir AMH seviyesi -%12,8 ile -%25,2 arasında bir varyasyon vermiştir. Bununla birlikte, 5 ng/mL‘lik bir AMH seviyesi -%24 ile +%45 arasında bir varyasyon vermektedir. Gen II ELISA ile Access otomatik testi karşılaştırıldığında da benzer sonuçlar bulunmuştur. Korelasyon, 1 ng/mL ve 5 ng/mL AMH için sırasıyla -%9 ile +%34 ve -%19,4 ile +%7 arasında değişmiştir. Bu varyasyonun mutlak AMH değerleri üzerindeki etkisi çok büyük görünmese de, bu değişiklikler AMH eşik değerlerini ve dolayısıyla doğurganlık tedavisinde klinik karar verme süreçlerini etkileyecektir.
AMH düzeylerine bağlı olarak testler arasındaki bu farklılıklar hâlâ kafa karıştırıcıdır ve AMH’yi değerlendiren klinik çalışmalarda çelişkili sonuçlara katkıda bulunur. İlk AMH ELISA testinin geliştirilmesinden 20 yıl sonra bile uluslararası bir AMH standardının olmaması, AMH testlerinin karşılaştırılmasını engelleyen başlıca sorunlardan biridir. Tek tip kalibre edilmiş testlerin olmaması, hasta güvenliğini artırmak ve bu testler arası değişkenliğin farkında olmayan klinisyenler tarafından yanlış yorumlamayı önlemek için gerekli olan standartlaştırılmış AMH eşik değerlerinin geliştirilmesini sınırlamaktadır.
Farklılıklar kısmen popülasyon özelliklerindeki geniş çeşitlilikle açıklanabilir. Bazı çalışmalar tüp bebek (IVF) tedavisi gören kadınları içerirken, diğerleri laparoskopik sterilizasyon geçiren kadınları veya doğurganlıkla ilgili klinik durumu belirsiz örnekleri içermiştir. Dahası, örneklem büyüklüğü nispeten küçüktü (23 ila 142 kadın arasında değişiyordu) ve yaş aralığı da oldukça değişkendi (23-56 yaş). Bu nedenle, yaşa göre sınıflandırılmış daha büyük, açıkça tanımlanmış kohortlar kullanılarak farklı testlerin doğru bir şekilde karşılaştırılmasını sağlayacak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Ayrıca, uluslararası bir AMH standardının geliştirilmesinde, farklı AMH izoformlarının varlığı ve klinik önemi aydınlatılmalıdır. Mevcut testler proAMH ve AMH N,C‘yi tespit etmektedir. Bununla birlikte, dolaşımdaki diğer AMH izoformlarının varlığı ve konsantrasyonu hakkında çok az şey bilinmektedir. AMH C parçası AMH’nin biyolojik olarak aktif formu olmasına rağmen, Pankhurst ve ark. bunun dolaşımda tespit edilemediğini öne sürmektedir. Bu, AMH C‘nin yalnızca in vitro olarak gösterildiği gibi , AMH N,C izoformunun reseptör bağlanmasından sonra üretildiğini gösterebilir.
Wissing ve ark. tarafından yapılan yakın tarihli bir çalışmada, normoovulasyonlu kadınlarda bölünmemiş AMH (proAMH) miktarının, toplam olgunlaşmış izoformların (proAMH ve AMH N,C ) yalnızca %3’ü olduğu gösterilmiştir. Bu sonuç, farklı izoformları ayırt etmek için farklı bir antikor çifti veya örnek işleme kullanan Ansh Labs ELISA‘ları kullanılarak elde edilmiştir. Bu, serum AMH seviyelerinin çoğunluğunun parçalanmış AMH’yi temsil ettiğini göstermektedir. Bununla birlikte, matris etkileri izoform konformasyonunu değiştirebileceğinden ve değerlerin doğrudan karşılaştırılmasını sınırlayabileceğinden, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.Şu anda, AMH’nin işlenmesinin yaşa, klinik duruma veya hatta kadınlar arasında farklılık gösterip göstermediği bilinmemektedir. Bu nedenle, farklı AMH izoformlarının veya oranlarının ölçümünün, mevcut testlerle değerlendirilen toplam AMH’ye kıyasla klinik açıdan daha anlamlı olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.
Serum AMH’yi Etkileyen Faktörler
Serum AMH düzeylerini doğru bir şekilde yorumlamak için, AMH düzeylerini etkileyen faktörler hakkında bilgi sahibi olmak çok önemlidir. Üreme çağındaki kadınların çoğu bir tür hormonal kontraseptif (HC) kullanmaktadır, ancak HC kullanımının serum AMH düzeyleri üzerindeki etkilerine ilişkin bildirilen sonuçlar çelişkilidir. Amer ve ark.tarafından yapılan ve 15 çalışmayı yeniden değerlendiren sistematik bir inceleme, normoovulasyonlu kadınlarda serum AMH düzeylerinin en az bir yıl HC kullanıldığında azaldığı ve bu etkinin çalışmaların çoğunda HC kullanımının bırakılmasından sonra geri dönüşümlü olduğu sonucuna varmıştır. Bununla birlikte, azalma oranı %14 ile %55 arasında değişmekte olup, bu durum HC kullanım türü, kullanım süresi, adet döngüsü sırasında AMH ölçümünün zamanlaması ve kullanılan AMH testlerindeki farklılıklarla açıklanabilir. Nitekim, Landersoe ve ark.retrospektif bir çalışmada, oral kontraseptif veya sadece progesteron içeren hap kullanan kadınlarda serum AMH düzeylerinin %30 ila %40 daha düşük olduğunu, rahim içi cihaz kullanan kadınlarda ise sadece %17’lik bir azalma gözlemlendiğini göstermiştir. Ek olarak, her iki çalışma da AFC (Antral Folikül Sayısı)’de bir düşüş bildirmiştir, bu da HC kullanımının neden olduğu serum AMH düzeylerindeki değişimin, AMH gen regülasyonu üzerindeki doğrudan bir etkiden ziyade folikül dinamiklerindeki bir değişiklikten kaynaklandığını güçlü bir şekilde düşündürmektedir. Bununla birlikte, değişmiş bir gonadotropin ve seks steroid ortamının AMH ekspresyonu üzerindeki doğrudan etkisi göz ardı edilemez.
Birkaç çalışma, vücut kitle indeksinin (VKİ) AMH seviyelerini olumsuz etkilediğini belirlemiştir. Moslehi ve ark.tarafından 26 çalışmanın yeniden analiz edildiği bir çalışmada, hastalar polikistik over sendromu (PCOS) olmayan doğurgan bir grup, PCOS olmayan kısır bir grup ve PCOS’lu bir grup olmak üzere alt gruplara ayrılmıştır. Yazarlar, tüm gruplarda VKİ ile AMH arasında negatif bir korelasyon bulmuş ve toplam popülasyonda Fisher Z istatistiği -0,15 ( %95 güven aralığı [GA] -0,20 ila -0,11) olarak bulunmuştur. Bununla birlikte, VKİ, AFC (Antral Folikül Sayısı) ile korelasyon göstermemiştir; bu da VKİ’nin doğrudan AMH seviyelerini etkileyebileceğini ve FOR’u etkilemediğini düşündürmektedir. Kesin mekanizma henüz çözülmemiş olsa da, leptinin bir rol oynadığı düşünülmektedir. Merhi ve ark., hem küçük foliküllerden (SF’ler; <14 mm) hem de büyük foliküllerden (LF’ler; ≥14 mm) izole edilen kültürlenmiş insan granüloza hücrelerinde, rekombinant leptin ile tedavinin AMH ve AMH reseptör II haberci ribonükleik asit (mRNA) seviyelerini önemli ölçüde baskıladığını göstermiştir.
Bir JAK2/STAT3 inhibitörü ile tedavi, leptin kaynaklı AMH mRNA ekspresyonunun aşağı regülasyonunu önlemiş ve leptin sinyal yolunun doğrudan bir katılımını düşündürmüştür. Buna karşılık, daha yeni bir çalışma, kültürlenmiş insan granüloza hücrelerinin leptin küçük müdahale edici RNA (siLeptin) ile transfeksiyonu yoluyla leptin sinyalinin inhibisyonunun AMH salgısını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Leptinin AMH ekspresyonu ve salgısı üzerinde farklı etkileri olması muhtemeldir. Bununla birlikte, kesin mekanizma henüz aydınlatılmamıştır.
D vitamini (VitD), AMH seviyelerini etkilediği giderek daha fazla kabul görmektedir. VitD seviyeleri, yaz aylarında kış aylarına göre daha yüksek seviyelerde olmak üzere mevsimsel bir varyasyon göstermektedir. Dennis ve ark., üreme çağındaki kadınlarda AMH seviyelerinin de bu mevsimsel varyasyonu gösterdiğini ve seviyelerin kış aylarında yaz aylarına göre %18 daha düşük olduğunu göstermiştir. Daha sonraki bir çalışmada, sağlıklı normal yumurtlama döngüsüne sahip kadınlar, VitD’nin aktif metaboliti olan 1,25-dihidroksi D vitamini (VD3) veya plasebo almak üzere rastgele gruplara ayrılmıştır. VD3 tedavisi uygulandıktan sonraki 24 saat içinde, serum AMH seviyeleri kontrol katılımcılarındaki 1,2 ± 0,7 nmol/L’ye kıyasla 15,8 ± 1,1 nmol/L’ye keskin bir şekilde yükselmiştir.
Merhi ve ark. tarafından da öne sürüldüğü gibi, VD3’ün AMH ekspresyonunu doğrudan düzenlemek yerine granüloza hücre apoptozunu önlediğini göstermektedir.
Bu çalışmalar, AMH düzeylerine dayalı olarak kadınlara yumurtalık rezervi (FOR) konusunda danışmanlık yapılırken, AMH ekspresyonunu etkileyen faktörlerin yanı sıra folikül dinamiklerine ilişkin bilgi sahibi olmanın da önemli olduğunu göstermektedir. AMH ekspresyonundaki değişikliklerin, primordial folikül sayısında, yani yumurtalık rezervinde de değişikliklere yol açıp açmadığı ve bu değişikliklerin aynı yönde olup olmadığı henüz belirlenmemiştir. Bu durum, AMH değerlendirmesiyle ilişkili olarak yumurtalık rezervi yerine FOR kullanımının önemini vurgulamaktadır.
Serum AMH Düzeylerinin Menopoz Yaşının Tahmininde Kullanımı
Batı dünyasında, bir kadının ilk çocuğunu doğurmaya karar verdiği yaş artmış ve dolayısıyla yaşa bağlı istemsiz kısırlık riski de artmıştır. Primordial folikül sayısındaki, büyüyen folikül sayısındaki ve serum AMH düzeylerindeki yaşa bağlı düşüş arasındaki güçlü korelasyon göz önüne alındığında, serum AMH’nin menopoz yaşının tahmininde yardımcı olup olamayacağı çeşitli çalışmalarda araştırılmıştır.
Depmann ve ark.tarafından yapılan ve 6 çalışmadan elde edilen AMH düzeylerinin yeniden analiz edildiği bir meta-analiz, serum AMH’nin menopoza kadar geçen süreyi tahmin edebileceği sonucuna varmıştır. Bununla birlikte, bir kadının yaşıyla karşılaştırıldığında, serum AMH’nin ek değeri sınırlıydı, çünkü C istatistiği yalnızca %84’ten %86’ya yükseldi. Ayrıca, serum AMH’nin bireysel düzeyde sınırlı bir hassasiyete sahip olduğu görülmüştür. Geç üreme çağındaki kadınlarda menopoz başlangıcının tahmininde çelişkili sonuçlar bildirilmiştir.
Son zamanlarda yapılan ve çoğunluğu aşırı kilolu veya obez olan kadınların yer aldığı popülasyon bazlı bir çalışmada, saptanamayan AMH düzeylerine sahip 45-49 yaş arası kadınların 5 yıl içinde menopoza girme olasılığının %60 olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, AMH, menopoz başlangıcının tahminini yalnızca yaşa kıyasla iyileştirmiştir (C istatistiği %91’e karşı %83). Başlangıçta 1537 premenopozal veya erken perimenopozal kadını içeren ve 12 aylık amenoreye ulaşılana kadar takip edilen yakın tarihli çok etnikli bir çalışma (SWAN çalışması), AMH düzeyleri ile son adet döneminin ( final menstrual period , FMP) tahminini analiz etmiştir. Bu kohortun küçük bir alt kümesinde AMH seri olarak değerlendirilmiş olsa da, FMP’yi tahmin etmek için istatistiksel modellerde bireysel kadınların birden fazla örneği bağımsız olarak kullanılmıştır.
Yaş ve BMI ile birlikte AMH, FSH’den daha iyi bir FMP tahmin değerine sahipti. 48 yaşından küçük kadınlarda, AMH değeri <10 pg/mL, 12 ay içinde son adet dönemine (FMP) ulaşmayı tahmin etmede %51 pozitif prediktif değere sahipti ve bu oran 36 ay içinde FMP’ye ulaşıldığında %78’e yükseldi. 51 yaş ve üzeri kadınlarda bu değerler sırasıyla %79 ve %97 idi. Önemli olarak, 12 ay içindeki FMP tahmininin 36 aya uzatılması, AMH’nin duyarlılığını önemli ölçüde azalttı. Buna karşılık, 45 yaşından küçük kadınlarda, AMH <10 pg/mL, FMP tahmininde düşük duyarlılığa ve düşük pozitif prediktif değere sahipti. Bu nedenle, bu iki çalışma birlikte ele alındığında, geç üreme çağındaki kadınlarda AMH değerlendirmesinin menopoz yaşının tahminine yardımcı olabileceği öne sürülmektedir. Bununla birlikte, daha genç yaşta menopoz yaşının tahmininin, bireysel bir kadın için klinik olarak daha önemli olduğu, erken menopozun, yani 45 yaşından önce menopozun tahmininin de daha önemli olduğu savunulabilir.
Yukarıda tartışılan Depmann ve ark.tarafından yapılan meta-analizde , sadece yaşla karşılaştırıldığında, AMH, erken menopozun tahmininde C istatistiğini %52’den %80’e yükseltmiştir. 327 vaka içeren iç içe geçmiş vaka-kontrol tasarımına sahip yakın tarihli prospektif bir çalışmada, erken menopozu tahmin etmek için serum AMH kullanımının doğrulandığı görülmüştür. AMH‘deki 0,10 ng/mL’lik bir azalma, erken menopoz riskini %14 (95% CI, 1,10-1,18) artırmıştır. 2,0 ng/mL’lik bir AMH seviyesiyle karşılaştırıldığında, 0,5 ng/mL’lik bir AMH seviyesine sahip kadınlar için erken menopoz olasılık oranı (OR) 23’tür.
Çoğu tahmin modeli tek bir AMH ölçümüne dayanır ve her kadında karşılaştırılabilir bir düşüş modeli varsayar. Boylamsal AMH ölçümlerini analiz eden son çalışmalar, AMH’nin tekdüze bir düşüş yörüngesini izlemeyebileceğini öne sürmektedir. 20 yıllık bir takip süresi boyunca 5 ziyaretten elde edilen verilerle yapılan popülasyon tabanlı Doetinchem kohort çalışmasının analizi, AMH seviyelerinde yaşa bağlı bir düşüş olduğunu ve bunun her kadın için önemli ölçüde değiştiğini göstermiştir. Ayrıca, düşüş oranının yaşla birlikte değiştiği ve 40 yaşından sonra hızlandığı gösterilmiştir. Bu nedenle, bireysel AMH düşüş modellerinin kullanılmasının menopoz yaşının tahminini iyileştirebileceği öne sürülmüştür. Bununla birlikte, Doetinchem kohort çalışmasından 2432 kadının verilerinin yeniden analiz edilmesi, tek başına AMH düşüş oranının veya yaşa özgü AMH ile birlikte AMH düşüş oranının çok az ek değere sahip olduğunu göstermiştir. Bunun aksine, 14 yıllık bir takip süresi boyunca 959 kadının uzunlamasına verilerini analiz eden ve bunların %55’inin menopoza ulaştığı İranlı bir çalışma, AMH’nin seri ölçümlerinin menopoz yaşının tahminini iyileştirdiğini göstermiştir; çünkü modele AMH düşüş oranının eklenmesi, C istatistiğini yalnızca AMH için %70’e kıyasla %78’e çıkarmıştır. Bu kohortun daha küçük bir alt kümesinde (n = 266), daha kısa bir takip süresiyle (3 yıllık aralıklarla ortalama 6,5 yıl), ARAŞTIRMACILAR daha önce AMH düşüş oranının her kadın için spesifik olduğunu doğrulamışlardır. Önemli olarak, ARAŞTIRMACILAR ayrıca düşüş oranının yaşa bağlı olduğunu da göstermişlerdir; bu da menopoz yaşını doğru bir şekilde tahmin etmek için AMH’nin hangi yaş aralığında ve ne sıklıkla ölçülmesi gerektiği sorusunu gündeme getirmektedir.
Ramezani Tehrani ve diğerlerinin, AMH düşüş oranının tahmin edici ek değerinin 40 yaşından küçük veya büyük kadınları analiz ederken tutarlı olduğunu göstermiştir. Modellerine göre, 30 yaşında 0,1 ng/mL AMH değerine sahip kadınların, beşinci yüzdelik dilim AMH düşüş oranıyla tahmini ortalama menopoz yaşı 43,18 (37,56-46,33) yıl iken, 95. yüzdelik dilim düşüş oranıyla bu yaş 33,63 (29,25-36,08) yıl olarak tahmin edilmektedir.
AMH düşüş oranı, erken menopozun tahminini iyileştirmemiştir. Aslında, 30 yaşından küçük kadınlarda AMH düzeyleri erken menopoz riskini hafife alabilir. Bu sonuç yukarıda tartışılan çalışmalarla çelişiyor gibi görünse de, doğrulandığında klinik sonuçları olabilir, çünkü özellikle bu yaş kategorisindeki kadınlar çocuk sahibi olmayı erteleyip ertelemeyeceklerini düşünebilirler.
Mevcut çalışmalara göre, serum AMH’nin menopoz yaşı için öngörücü değeri tartışmalı olmaya devam etmektedir. Bu çalışmaların çoğunda farklı yaş aralıkları, takip süreleri ve AMH ölçümleri incelenmiş olup, çalışmaların doğrudan karşılaştırılması zordur. Ayrıca, düzenli adet gören kadınlarda elde edilen mevcut sonuçların, yumurtalık rezervi azalmış olabilecek kısırlık sorunu yaşayan kadınlara uygulanıp uygulanamayacağı da belirsizliğini korumaktadır. Etnik kökenin AMH düşüş oranları üzerindeki potansiyel etkisi de ayrıntılı olarak incelenmemiştir. Bu nedenle, menopoz yaşının tahmininde spesifik AMH eşiklerini belirlemek için ek değişkenleri içeren doğrulama çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır.
Kontrollü Yumurtalık Uyarımına Yanıtın Tahmininde. AMH Düzeylerinin Kullanımı
Önceki çalışmalar, AMH düzeylerinin kontrollü yumurtalık hiperstimülasyonu (COH) protokollerine yumurtalık yanıtının tahmininde yardımcı olabileceğini de göstermiştir.
Düşük AMH düzeyleri, 5’ten az oosit elde edilmesi veya siklusun iptal edilmesi olarak tanımlanan düşük bir yanıtla ilişkilidir. Şu anda, yaygın olarak kullanılan 2 farklı yumurtalık stimülasyon yaklaşımı vardır: Rekombinant veya idrar FSH ile birlikte bir gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti veya bir gonadotropin salgılatıcı hormon antagonisti. COH’ye yanıtı iyileştirmek için, FSH’nin bireyselleştirilmiş dozunu hesaplamak için algoritmalar kullanılır. Son zamanlarda, yaş, BMI, kısırlık süresi, bazal FSH ve AFC’yi içeren faktörler listesine serum AMH ölçümü de eklenmiştir. FSH, AFC ve AMH ölçümünü içeren algoritmalara yumurtalık rezerv testleri (ORT’ler) denir.
Bireysel dozun doğru ve güvenilir bir şekilde hesaplanması önemlidir, çünkü hem yetersiz hem de aşırı uyarılma siklusun iptaline yol açabilir. Ek olarak, aşırı bir yanıt, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan yumurtalık hiperstimülasyon sendromunun gelişmesine neden olabilir. Bununla birlikte, bu klinik özelliklerin kullanımının yumurtalık yanıtının ve klinik sonuçların tahminini önemli ölçüde iyileştirip iyileştirmediği belirsizdir.
Broer ve ark. yaş, BMI ve kısırlık süresi gibi hasta özelliklerine ORT’lerin ek değerini araştırmak için 2 meta-analiz gerçekleştirdi. Ölçülen bu 6 hasta özelliğinden AMH ve AFC, 15’ten fazla oosit verimi olarak tanımlanan aşırı yumurtalık yanıtını ve zayıf yumurtalık yanıtını tahmin etmede en yüksek doğruluğa sahipti. Aşırı yanıtı tahmin etmek için yapılan alıcı-işlem karakteristik regresyon analizi, AMH için eğri altındaki alan (AUC) 0,81 (95% CI, 0,76-0,87) ve AFC için 0,79 (95% CI, 0,74-0,84) olarak gösterdi. Bu iki testin birleştirilmesi modeli biraz iyileştirdi (AUC 0,85). Zayıf yumurtalık yanıtını tahmin etmede ise, sırasıyla 0,78 (95% CI, 0,72-0,84) ve 0,76 (95% CI, 0,70-0,82) AUC değerleriyle karşılaştırılabilir sonuçlar bulundu. Bu çalışmalara dayanarak, AMH ve AFC, COH’ye zayıf ve aşırı yumurtalık yanıtlarını tahmin etmek için en iyi parametrelerdir.
Tedavinin bu parametrelere göre bireyselleştirilmesinin klinik sonuçları da iyileştirip iyileştirmediği sorusu hala cevapsız kalmaktadır. Broer ve ark. tarafından yapılan çalışmalara göre, hem AMH hem de AFC, IVF sonrası gebelik oranı için çok düşük bir tahmin değeri göstermiş olup, AUC değerleri sırasıyla sadece 0,50 ve 0,55’tir. Daha yeni bir meta-analiz, 20 randomize kontrollü çalışmayı yeniden değerlendirerek bu bulguyu daha da araştırmıştır. Broer ve ark.’nın çalışmalarıyla uyumlu olarak, yazarlar, AMH dahil olmak üzere bireysel ORT’lere göre uyarıcı ilaç dozunun değiştirilmesinin gebelik ve canlı doğum şansını önemli ölçüde artırmadığı sonucuna varmışlardır.
Friss Petersen ve diğerleri, IVF uygulanan hastalarda amaçlanan yumurta toplama (5-14 yumurta) ve klinik sonuçlar üzerinde FSH dozlaması için bireyselleştirilmiş bir algoritmada AMH’nin tek başına etkisini araştırmıştır. AMH bazlı bir FSH dozunun standart bir dozla karşılaştırılması, istenmeyen yanıt yüzdelerinin (<5 yumurta veya >15 yumurta) gebelik oranları ve canlı doğum açısından klinik sonuçlar gibi karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, AMH, COH’ye yumurtalık yanıtı için iyi bir öngörücü olmasına rağmen, gebelik oranını ve canlı doğum oranını iyileştirmez. Bununla birlikte, önemli bir nokta, aşırı yanıt vereceği tahmin edilen kadınlarda, ORT’lere dayalı bireyselleştirilmiş tedavinin, 4 çalışmaya göre 0,58’lik bir OR (95% CI, 0,34-1,00) ile yumurtalık hiperstimülasyon sendromu geliştirme şansında hafif bir azalmaya yol açmasıdır.
Bu bulgulara dayanarak sonuç çıkarmak karmaşık olmaya devam etmektedir, çünkü bu çalışmaların çoğunda ORT’ler için farklı eşik değerleri ve farklı AMH ölçüm yöntemleri kullanılmıştır. Bu nedenle, ORT’ye dayalı doz uyarlamasında AMH seviyelerinin klinik uygulaması henüz kanıtlanmamıştır.
Otoimmün Hastalıklarda FOR’un Değerlendirilmesi
Otoimmün hastalıkları olan kadınlar erken menopoz riski altındadır ve bu nedenle kısırlık ve osteoporoz ve kardiyovasküler hastalıklar gibi menopozla ilişkili hastalıklar açısından da risk altındadırlar. Bu nedenle, otoimmün hastalıkları olan kadınlarda FOR’u değerlendirmek için serum AMH düzeyleri birçok çalışmada analiz edilmiştir.
Sistemik lupus eritematozuslu hastaları analiz eden 19 çalışmanın yakın zamanda yapılan bir meta-analizi, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda serum AMH düzeylerinin sağlıklı kontrol katılımcılarına kıyasla anlamlı derecede daha düşük olduğunu (birleştirilmiş standartlaştırılmış ortalama farklar -0,79; %95 CI, -1,41 ila -0,18) sonucuna varmıştır. Ek olarak, AMH düzeyleri immünosupresan siklofosfamid tarafından daha da düşürülmüştür (birleştirilmiş standartlaştırılmış ortalama farklar -0,58; %95 CI, -0,87 ila -0,30).
Yeni başlangıçlı romatoid artrit (RA) hastası kadınların AMH düzeyleri sağlıklı kontrol katılımcılarıyla karşılaştırılabilir düzeydeydi ve metotreksat kullanımı AMH düzeylerini etkilemedi. Bununla birlikte, daha sonraki bir çalışmada, hamile kalmaya çalışan RA’lı kadınlarda gebelik öncesi AMH düzeylerinin daha düşük olduğu gözlemlendi. Yazarlar, hastalık süresinin bu farkı açıklayabileceğini öne sürdüler. Buna paralel olarak, diğer çalışmalar da hastalık süresi >6 yıl olan RA’lı kadınlarda 1,3 kat daha düşük AMH düzeyleri bildirdi. Juvenil idiyopatik artritli hastalarda ise neredeyse 2 kat daha düşük AMH düzeyleri ölçüldü.
Otoimmün tiroid hastalığı (ATD) olan kadınlarda çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. ATD tanısı yeni konmuş ergen kızlarda, yaş ve BMI eşleştirilmiş kontrol katılımcılarına kıyasla ya normal ya da daha yüksek AMH seviyeleri gözlemlenmiştir. Yetişkin kadınlarda, çalışmaların çoğunda tiroid disfonksiyonu veya doğrulanmış ATD’si olan kadınlarda mütevazı ancak anlamlı derecede düşük AMH seviyeleri bildirilmiştir, ancak 1 çalışmada artmış AMH seviyeleri gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, çelişkili sonuçlar nedeniyle, ATD’de levotiroksin takviyesi ile veya olmadan, değişmiş tiroid hormonu seviyeleri ile AMH seviyeleri arasında doğrudan bir ilişki belirsizliğini korumaktadır. ATD, FOR’u etkiliyorsa, derecesi en iyi ihtimalle mütevazı görünmektedir. Bununla birlikte, COH sonucu üzerindeki bir etki henüz göz ardı edilemez. ATD varlığı, düşük AMH seviyelerine sahip kadınlarda COH’ye yanıtı daha da kötüleştirmese de, normal AMH seviyelerine sahip kadınlarda COH yanıtını bozmuştur.
Tip 1 diyabetli (T1D) kadınların daha erken yaşta menopoza girdikleri öne sürülmüştür, ancak bu durum son zamanlarda sorgulanmıştır. 33 yaşından büyük T1D’li kadınlarda, AMH seviyelerinin 2 kat daha düşük olduğu ve ayrıca AMH seviyelerinin menopoz aralığında olma yüzdesinin kontrol katılımcılarına kıyasla neredeyse 5 kat daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Buna karşılık, T1D’li kadınlardan oluşan geniş bir topluluk tabanlı popülasyon kohortunda daha düşük AMH konsantrasyonları gözlemlenmiş olsa da, bu sadece 35 yaşından küçük kadınlarda görülmüştür. Son olarak, kesitsel, hasta-kontrol çalışmasında, AMH seviyelerinde, AMH seviyelerinin menopoz aralığında olma yüzdesinde veya menopoz yaşında herhangi bir fark gözlemlenmemiştir. Bu tutarsız sonuçlar kısmen, T1D’nin aynı zamanda yüksek AMH seviyeleriyle ilişkili olan PCOS’un yüksek prevalansına sahip olmasıyla açıklanabilir. Dolayısıyla, PCOS ve T1D’nin birlikte görüldüğü kadınların varlığı, AMH düzeyleri üzerindeki etkileri maskelemiş olabilir.
Genel olarak, bu son çalışmalar, otoimmün hastalıklar ile AMH ile değerlendirilen azalmış FOR arasındaki ilişkinin tutarsız kaldığını göstermektedir. Hastalığın başlangıcı, süresi ve tedavinin AMH düzeyleri üzerindeki etkisini analiz etmek için ek, iyi kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.
Kanser Tedavisi Sonrası FOR Değerlendirmesi
Kemoterapinin yumurtalık fonksiyonu üzerinde olumsuz etkileri olduğu ve tedavi sonrası primer yumurtalık yetmezliği (POI) riskini artırdığı bilinmektedir. Son yıllarda, özellikle dünya genelinde kadınlarda en sık görülen kanser türü olan meme kanseri hastalarında, tedavi öncesi ve sonrası AMH düzeylerini analiz eden birçok çalışma yapılmıştır. Çalışmalar, kemoterapi sonrasında AMH düzeylerinin hızla (neredeyse) saptanamaz seviyelere düştüğü konusunda hemfikirdir. Bu hızlı düşüş, AMH üreten büyüyen foliküllerin anında ortadan kaldırılmasıyla açıklanabilir. Yumurtalık fonksiyonunun daha sonraki iyileşmesi kadınlar arasında farklılık göstermektedir. Kanser hastalarının gelecekteki doğurganlıkları için daha iyi danışmanlık sağlamak amacıyla, yumurtalık iyileşmesinin başarısızlığı riski taşıyan kadınları belirlemek için tedavi öncesi ve sonrası AMH düzeyleri incelenmiştir. POI geliştiren meme kanseri hastalarının, adet görmeye devam edenlere göre daha düşük tedavi öncesi AMH düzeylerine sahip olduğu bulunmuştur. Nitekim, tedavi öncesi AMH düzeyleri, menopoz öncesi dönemdeki meme kanseri hastalarında kemoterapiye bağlı POI için öngörücü olmuştur.
Anderson ve ark.tarafından yapılan çalışmada , <7,3 pmol/L (1,022 ng/mL)’lik bir ön tedavi AMH seviyesi kesme değeri, %95 duyarlılık ve %49 özgüllükle 0,77’lik bir under the curve (AUC)-AUC değeri verirken, Xue ve ark. tarafından yapılan çalışmada, 0,965 ng/mL’lik bir AMH kesme değeri, %74 duyarlılık ve %82 özgüllükle biraz daha yüksek bir AUC değeri olan 0,84’ü vermiştir. Benzer şekilde, tedavi öncesi AMH düzeyleri, kemoterapi sonrası 12. ayda AMH düzeyinin ≥1 ng/mL olması şeklinde ifade edilen yumurtalık iyileşmesini tahmin edebilir (ayarlanmış OR 1,659; %95 CI, 1,261-2,182), ancak 2 yıllık takip sonrasında tespit edilen değer mütevazıydı (ayarlanmış OR 1,275; %95 CI, 1,141-1,426). Bununla birlikte, yumurtalık iyileşmesindeki bireysel farklılıklar, AMH’nin tahmin değerini sınırlayabilir. Decantere ve ark., tedavi sonrası 6. ayda adet görmeye başlayan genç meme kanseri hastalarının, benzer tedavi öncesi AMH düzeylerine sahip olmalarına ve aynı kemoterapi protokolünü almalarına rağmen, yavaş iyileşme gösterenlere göre AMH düzeylerinde daha erken ve daha hızlı bir artış gösterdiğini ortaya koymuştur. İlginç bir şekilde, yavaş iyileşme grubunda, tedavi sonrası AMH düzeyleri hızlı iyileşme grubuna göre daha düşüktü. Gerçekten de, tedavi sonrası daha düşük AMH seviyeleri kemoterapi kaynaklı POI riskini de artırmıştır.
AMH’nin tahmin değeri yaştan bağımsız görünse de, çalışmalar 40 yaşından küçük kadınların tedavi sonrası daha yüksek AMH seviyelerine sahip olduğu konusunda hemfikirdir. Kanserden kurtulanların, tedavi sonrası daha düşük AMH seviyelerine sahip olmalarına rağmen, kontrol grubundaki kadınlarla benzer bir AMH düşüş oranına sahip oldukları görülmektedir.Bu, kanser atlatanlarda FOR’un tükenmesinin hızlanmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, üreme ömürlerini tahmin etmek zorlu olmaya devam etmektedir ve kanser türü, kanser teşhis yaşı ve tedavi rejimi açısından kontrol edilen ek uzunlamasına çalışmalar gerektirecektir. Meme kanseri, tiroid kanseri ve lenfoma atlatanları analiz eden Su ve ark. tarafından yapılan yakın tarihli bir çalışma, bu sınırlamaları ele almaya başlayan ilk çalışmalardan biridir. AMH yörüngeleri, tedavinin gonadotoksik etkisine bağlı olarak gerçekten farklılık göstermiştir. Daha genç yaşta tedavi daha yüksek AMH yörüngelerine yol açarken, bu koruyucu etki yüksek gonadotoksik ajanlarla tedavi edildiğinde ortadan kalkmıştır.
Diferansiye tiroid kanseri nedeniyle tedavi gören kadınlarda, radyoaktif iyot (RAI) tedavisinin erken menopoza neden olabileceği öne sürülmüştür. Ameliyat sonrası RAI tedavisinin AMH düzeyleri üzerindeki etkisi kemoterapiye göre daha az şiddetli görünse de, AMH düzeyleri en az %50 oranında azalmış ve sadece kısmi bir iyileşme göstermiştir. Ayrıca, RAI tedavisinin AMH düzeyleri üzerindeki etkisi 35 yaş üstü hastalarda daha belirgindir. Bu nedenle, meme kanseri olan hastalara benzer şekilde, tiroid kanseri daha genç yaşta teşhis edildiğinde yumurtalık rezervi nispeten korunabilir. Bununla birlikte, genç kadınlarda, tiroid kanseri için de AMH düzeylerinde güçlü bir düşüş göz önüne alındığında, yeterli takip süresine sahip ek prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Çözüm
AMH testlerinin hassasiyetinin ve otomasyonunun artması, serum AMH düzeylerinin yumurtalık rezervi (FOR) için bir belirteç olarak rolünü güçlendirmiştir. Serum AMH düzeylerinin, doğal veya iyatrojenik menopoz yaşı ve ”Controlled Ovarian Hyperstimulation (COH)” COH’ye yumurtalık yanıtının tahmininde değerlendirilmesi faydalı olabilir. Bununla birlikte, bazı sınırlamalar da ortaya çıkmıştır.
AMH düzeylerinin doğru yorumlanması için, AMH ekspresyonunu düzenleyen endojen ve eksojen faktörler hakkında daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır. Çalışmalar ayrıca, AMH seyrinde heterojenliğin mevcut olduğunu ve bunun kişiselleştirilmiş hasta danışmanlığında uygulamayı engelleyebileceğini göstermektedir. Son yıllarda, AMH ölçümü için kullanılan testlerin sayısı artmıştır. Ancak, testler arasında farklılıklar mevcuttur. Bu nedenle, testten bağımsız eşik değerleri belirlemek için acilen uluslararası bir AMH standardına ihtiyaç duyulmaktadır.
AMH düzeyleri şu anda yumurtalık rezervinin en güvenilir göstergesidir ve özellikle yardımcı üreme teknolojilerine – assisted reproductive technology (ART) yumurtalık yanıtını tahmin etmek ve doz ayarlaması yoluyla OHSS riskini azaltmak için faydalıdır.
Bununla birlikte, kısırlık tedavisinde başarı veya başarısızlık açısından AMH ölçümünün faydası daha düşüktür. ART için, bir meta-analiz devam eden gebelik ve canlı doğum ile anlamlı bir korelasyon göstermiştir. ART dışı kısırlık tedavileri için ise çelişkili raporlar ve entegre analizler bulunmamaktadır.
AMH düzeyleri, özellikle düşük yumurtalık rezervine sahip hastalarda gebelik ve canlı doğumun bir göstergesi olabilir, ancak kanıtlar hala sınırlıdır. AMH ölçümü, düşük yumurtalık rezervini (DOR) belirlemek ve doğurganlık tedavisinin başarısını veya başarısızlığını tahmin etmek için önerilir; ancak AMH düzeyleri, tedavi endikasyonunu belirlemek için tek faktör değildir.
Ayrıca, genel popülasyonda doğurganlığı (yani gebelik ve üretim) tahmin etmede AMH düzeylerinin faydası düşüktür. Bazı önemli korelasyonlar bildirilmiştir; ancak, genel popülasyonda birincil son nokta olarak kendiliğinden gebeliğin ele alındığı çalışma tasarımındaki belirsizlikler önemli olabilir. Genel popülasyonda AMH ölçümünü önermek için yeterli kanıt yoktur. Çoğu rapor, AMH düzeyleri ile menopoz yaşı ve/veya menopoza kadar geçen süre arasında anlamlı bir korelasyon göstermiştir. Bununla birlikte, menopoz yaşını 1 yıldan daha fazla daraltmak imkansızdır ve bu amaçla AMH ölçümü isteğe bağlı olarak kabul edilir.Diğer hormonlara benzer şekilde, yüksek veya düşük AMH seviyeleri hastalıkla ilişkilidir. AMH ölçümünün POI/DOR tanısında yararlı olup olmadığı tartışılmazdır ve
AMH seviyelerinin genellikle DOR için bir tanı kriteri olduğuna inanılmaktadır.
Bu nedenle, POI/DOR tanısında yararlılığını destekleyen yüksek düzeyde kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, POI tahminlerinin yararlılığı sınırlıdır. Bunun nedeni, DOR’dan POI’ye ilerlemenin ayrıntılarının bilinmemesi olabilir.
AMH, PCOS’un yararlı bir yardımcı tanısal belirteçidir. Sorun, bir eşik değer belirlemekte yatmaktadır. Geçmişte olduğu gibi, polycystic ovary syndrome – PCOS birden fazla tanı kriteri entegre edilerek teşhis ediliyorsa, duyarlılığı vurgulayan bir eşik değer belirlemek mantıklıdır. ( diagnosis and evaluation of premature ovarian insufficiency (POI) / diminished ovarian reserve (DOR) ) Yumurtalık rezervleri, doğurganlığın nicel göstergeleri olarak değerlendirilmiştir. Bununla birlikte, AMH’nin klinik uygulaması ilerledikçe, AMH sonuçlarındaki değişiklikleri inceleyen çalışmaların sayısı artmaktadır. PCOS, kısırlıkla doğrudan ilişkili yumurtlama bozukluklarına ek olarak çeşitli sağlık riskleriyle ilişkili karmaşık bir sendromdur. AMH ölçümü önerilse de, önemi tartışmalıdır.
AMH ölçümü, şu anda cerrahi, kanser ilacı tedavisi ve diğer müdahalelerin yumurtalık rezervi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için en kullanışlı araçtır.
AMH düzeylerinin POI’nin bir öngörücüsü olarak sınırlamaları daha önce tartışılmış olsa da, yukarıda belirtilen müdahalelerden önce ve sonra AMH düzeyleri kullanılarak yumurtalık rezervinin takip çalışmaları gereklidir.
GELECEK PERSPEKTİFLERİ
Folikül kohortunun belirli bir aşamasında foliküllerin bileşenleri tarafından salgılanma özelliğinden dolayı, AMH seviyelerinin kalan folikül sayısı ile en yüksek doğrusal korelasyona sahip bir gösterge olduğunu varsayabiliriz. Daha önce bildirilen indekslerden farklı olarak, zaman içinde meydana gelen değişiklikler yoluyla önemli bilgiler ortaya çıkarabilen bir yumurtalık rezervi belirteci olarak kabul edilebilir.
Bununla birlikte, AMH ölçümünün bir sınırlaması, AMH’nin primordial foliküller tarafından üretilmediği için foliküler tükenmenin doğrudan göstergesi olmamasıdır.
AMH’nin primordial folikül alımının ve FSH’ye bağlı folikül gelişiminin AMH aracılı baskılanmasındaki etkisi tartışmalı olsa da, zaman içinde oosit azalmasıyla ilişkili olarak AMH seviyelerinin analizi, yumurtalık rezervi belirteçleri ve etkileri arasındaki bağlantı açısından önemlidir.
Ayrıca, yüksek hassasiyetli ölçümlerin AMH düzeylerinin kullanışlılığını artırması beklenmektedir.
Cinsel olgunluktan sonra birincil foliküllerin yokluğu ve primordial foliküllerin varlığı son derece nadirdir. Bu nedenle, yüksek hassasiyetli bir AMH testi, AMH üreten gelişmekte olan foliküllerin tükenmesi ile primordial foliküllerin tükenmesi arasındaki farkı daraltması beklenmektedir.
( Iwase A, Asada Y, Sugishita Y, Osuka S, Kitajima M, Kawamura K, et al. Anti-Müllerian hormone for screening, diagnosis, evaluation, and prediction: A systematic review and expert opinions. J Obstet Gynaecol Res. 2024;50(1):15–39. https://doi.org/10.1111/jog.15818 )
