Bir başka çalışmada ( 1988-1996 yılları arasında ): Alzheimer tipi demans (DAT) klinik tanısı almış, 55 yaş ve üzeri 164 hastadan oluşan vaka-kontrol çalışması. Bu hastalara histolojik olarak doğrulanmış AD’li 76 hasta ve 108 kontrol grubu dahil edildi.

Sonuçlar, Serum tHcy düzeyleri DAT’lı hastalarda ve histolojik olarak doğrulanmış AD’li hastalarda kontrollerden anlamlı derecede daha yüksek ve serum folat ve B12 vitamini _{düzeyleri daha düşüktü. Yaş, cinsiyet, sosyal sınıf, sigara içimi ve apolipoprotein E ϵ4 için düzeltme yapıldıktan sonra, kontrol dağılımının üst üçte birinde (≥14 µmol/L) bir} tHcy düzeyiyle ilişkili doğrulanmış AD’nin alt üçte birine (≤11 µmol/L) kıyasla olasılık oranı 4.5‘ti.

Serum folat dağılımının üst üçte birine kıyasla alt üçte birine karşılık gelen olasılık oranı 3.3’tü ve B12 vitamini _{dağılımının} olasılık oranı 4.3’tü. Ortalama tHcy düzeyleri, kayıttan önce semptomların süresinden etkilenmedi ve sonrasında birkaç yıl boyunca stabil kaldı. DAT’li hastaların 3 yıllık takibinde, hastalığın ilerlemesine dair radyolojik kanıtların, başlangıçta daha yüksek tHcy seviyelerine sahip olanlarda daha fazla olduğu görüldü.

Sonuçlar Folat ve   _B12 vitamininin düşük kan düzeyleri ve yüksek tHcy düzeyleri AD ile ilişkilendirilmiştir. tHcy düzeylerinin zaman içinde sabit kalması ve semptomların süresiyle ilişkisinin olmaması, bu bulguların hastalığın bir sonucu olduğuna karşı argüman oluşturur ve bu ilişkilerin AD için klinik önemini değerlendirmek için daha fazla çalışma yapılmasını gerektirir.

Bu çalışmada Klinik olarak teşhis edilen DAT’li hastaların elli dokuzu (%36) ve histolojik olarak doğrulanmış AD’li hastaların 43’ü (%57), ilk ziyarette Demans Şiddet Derecelendirmesi puanı (maksimum 3) 2 veya daha fazlaydı.

İlk ziyarette ortalama serum tHcy düzeyleri klinik olarak teşhis edilmiş DAT ve histolojik olarak doğrulanmış AD’li hastalarda kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti. Toplam frekans grafikleri, klinik olarak teşhis edilmiş DAT ve histolojik olarak doğrulanmış AD’li hastalarda tHcy konsantrasyonlarının dağılımında kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksek değerlere doğru bir kayma olduğunu göstermektedir. Klinik olarak teşhis edilmiş DAT’li yetmiş dört hasta (%45) ve histolojik olarak doğrulanmış AD’li 45 hasta (%59), kontrol dağılımının en üst üçte birinde (≥14 µmol/L) bir tHcy değerine sahipti.

Bu çalışma tHcy düzeylerinin ; hem klinik olarak teşhis edilmiş DAT hem de histolojik olarak doğrulanmış AD ile ilişkilerinin yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, apoE ϵ4 ve sosyal sınıftan bağımsız olduğunu göstermektedir.

Histopatolojik olarak AD dışı demans tanısı konulan 26 hasta arasında, vasküler demanslı 12 hastada ortalama (SD) tHcy düzeyi 20,0 (9,6) µmol/L ( kontrollere kıyasla P < .001), Parkinson hastalığı olan 3 hastada 18,4 (7,7) µmol/L, glioblastomalı 2 hastada 18,7 (7,7) µmol/L, Huntington hastalığı olan 2 hastada 11,0 (3,2) µmol/L ve çeşitli histopatolojik bulguları olan kalan 7 hastada 12,0 (3,2) µmol/L bulunduğunu bize bu araştırma sonuçları söylüyor.

Bu çalışmada ortalama serum folat ve B12 vitamini _düzeyleri AD hastalarında kontrollerden önemli ölçüde düşüktü. Hem klinik olarak teşhis edilmiş DAT hem de histolojik olarak doğrulanmış AD hastalarında kontrollerle karşılaştırıldığında folat konsantrasyonlarının dağılımında belirgin bir şekilde daha düşük değerlere kayma vardı. DAT’lı 98 hasta (%60) ve doğrulanmış AD’li 58 hasta (%76) serum folat konsantrasyonları kontrol dağılımının alt üçte birindeydi. Vasküler demansı olan 12 hasta arasında ortalama (SD) folat düzeyleri 13,8 (11,3) nmol/L ( P = ,01 kontrollere kıyasla) ve ortalama B12 vitamini _düzeyleri 231,7 (83,4) pmol/L ( P = ,52 kontrollere kıyasla) idi.

Folat düzeyi ile histolojik olarak doğrulanmış AD arasındaki ilişkinin olası karıştırıcı faktörleri de incelendi. Kontroller arasında, serum folat düzeyleri sigara içenlerde sigara içmeyenlere göre daha düşüktü ( P <.05). Kontroller hastalardan daha yüksek bir sosyal sınıf dağılımına sahipti, ancak manuel ve manuel olmayan istihdam sınıfları arasında folat (veya tHcy) konsantrasyonları arasında anlamlı bir fark yoktu.  B ₁₂ vitamini düzeyleri ile doğrulanmış AD arasındaki ilişkinin gücü, tHcy için olana benzerdi.

Demansın Hastalığının şiddeti, hafıza bozukluğunun daha uzun süresi olanlarda önemli ölçüde daha fazlaydı, ancak semptomların süresinin artmasıyla birlikte herhangi bir biyokimyasal değişkenin ortalama seviyelerinde anlamlı bir eğilim yoktu. Biyokimyasal bulgular, klinik olarak teşhis edilen DAT’li hastalarda da hastalık süresinden etkilenmedi (veri gösterilmemiştir).

Önemli soru, gözlemlenen ilişkilerin hastalığın nedeni mi yoksa sonucu mu olduğudur. Örneğin, demansın folat ve B12 vitamininin diyetle alımının azalmasına yol açarak tHcy seviyelerinde yükselmeye neden olduğu ileri sürülebilir. Bu olasılığı bu vaka-kontrol çalışması da çürütemez, ancak kan örneği alınmadan önceki hafıza bozukluğunun süresinin biyokimyasal değişkenleri etkilediğine dair bir kanıt da bulunamamıştır.

İlk ziyaretlerinden önce 4 yıldan uzun süredir semptomatik olan  hastaların tHcy, folat veya B12 vitamini kan seviyelerinde, semptomları 2 yıldan az bir süredir mevcut olan  hastalardan anlamlı bir fark görülmemiştir. Dahası, DAT vakalarında ve kontrollerinde başlangıç ​​tHcy konsantrasyonları ile birkaç yıl sonra elde edilenler arasında gözlemlenen yüksek korelasyon, hastalar ve kontroller arasındaki biyokimyasal farklılıkların bu dönemde hastalığın ilerlemesinden kaynaklanmadığını düşündürmektedir. Bu nedenle, düşük vitamin düzeyleri ve yüksek tHcy düzeylerinin AD’nin başlangıcından önce var olduğunu veya hastalık evresinin erken döneminde geliştiği düşünülmektedir. Her iki durumda da, bu biyokimyasal belirteçlerdeki anormallik AD’nin klinik seyriyle ilgili olabilir ve klinik çalışmalarda terapötik müdahale için olası hedefler olarak dikkate alınmalıdır.

Takviyede :0,5 ila 5 mg folik asit ve yaklaşık 0,5 mg siyanokobalamin ile günlük takviyenin, tipik Batılı popülasyonlarda bulunan homosistein düzeylerini ortalama olarak yaklaşık üçte bir oranında azaltması beklenir.

Kan homosistein düzeylerini düşürmenin AD ve diğer demans riskini azaltıp azaltmadığını belirlemek için artık yüksek riskli popülasyonlarda geniş ölçekli klinik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Bu çalışmanın bir sınırlaması, kontrol deneklerinin hastalardan daha yüksek bir genel sosyal sınıfa sahip olmasıdır. Ancak, manuel ve manuel olmayan sınıflar arasında veya hastalardaki eğitim yıllarına göre ortalama tHcy veya folat düzeylerinde bir fark yoktu. Bu çalışmanın bir diğer sınırlaması, hastalarda kontrollerle karşılaştırıldığında son zamanlardaki diyet alımı ve vitamin takviyeleri hakkında veri eksikliğidir.

Gözlemlenen ilişkilerin altında yatan mekanizmalar henüz belirlenmese de, belirli hipotezler dikkate alınmalıdır. Düşük folat ve B12 vitamini düzeylerinin AD ile ilişkisi, _beyindeki metilasyon reaksiyonları üzerindeki etkileriyle ilişkili olabilir veya tHcy düzeyleri üzerindeki etkileriyle aracılık edilebilir.

Homosistein, N -metil-D-aspartat reseptörünü aktive ederek hücre ölümüne yol açarak nörotoksik bir etkiye sahip olabilir veya nöronlar üzerinde eksitotoksik bir etkiye sahip olan homosisteinik aside dönüştürülebilir.

Ek olarak, yüksek tHcy düzeyleri vasküler hastalık için güçlü bir risk faktörüdür. Bu, serebrovasküler hastalığın histolojik kanıtı olan doğrulanmış AD’li hastalardaki ilişkiyi açıklayabilir. Ancak, tHcy ile ilişki AD’li ve makroskobik serebrovasküler hastalığı olmayan hastalarda da gözlemlenmiştir. Belki de tHcy ile ilişkili mikrovasküler hastalık “saf” AD’nin nedeninde rol oynayabilir. Daha önce AD’nin başlangıcının bir tür “tehdit” tarafından tetiklendiğini ileri sürmüştük.20 Bu ihlal, AD’de belirgin vasküler anormallikler gösteren hipokampüs gibi beynin kritik bir bölgesindeki mikrovasküler hastalık veya iskeminin bir sonucu olabilir.10 ^{Hipokampüsteki} CA 1 piramidal nöronları iskemiye karşı özellikle hassastır40 ve ^{aynı nöronlar} en yüksek nörofibriler yumaklar yoğunluğunu gösterir ve AD’de seçici olarak tükenir.31 ^, 41 Bu _{nedenle, yüksek tHcy seviyelerinin bir sonucu olarak ortaya çıkan mikroenfarktlar, demansın patolojik belirtileri} olan β-amiloid plakların ve nörofibriler yumakların birikmesine neden olabilir.

Makul mekanizmalara rağmen, gözlemlenen ilişkilerin nedensel olup olmadığını belirlemek için daha fazla çalışma gerekmektedir. Verilerimiz, AD hastalarında yüksek tHcy düzeyleri ve düşük folat ve B12 vitamini düzeylerinin yaygın olduğunu göstermektedir _. tHcy düzeylerinin stabilitesi ve semptomların süresiyle ilişkisinin olmaması, bu ilişkilerin hastalığın bir sonucu olduğuna karşı argüman oluşturmaktadır ve bu ilişkilerin AD’nin başlangıcı ve ilerlemesiyle ilişkisini belirlemek için daha fazla çalışma yapılmasını gerektirmektedir.

11 Mayıs 1998’de yayımlanmak üzere kabul edildi.

Bu çalışma Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ’den alınan bir hibeyle desteklenmiştir.

Oxford Bölgesi’ndeki hastalara, bakıcılara, gönüllülere ve sevk eden klinisyenlere teşekkür ederiz. Richard Doll, FRS, Richard Peto, FRS, Rory Collins ve Marc Budge, FRACP, faydalı yorumlarda bulundu. Bu projedeki yardımları için Lin Barnetson, Elizabeth King, Amy Smith, Jean Barton, Carole Johnston ve Nicholas Hindley ve Radcliffe Infirmary, Oxford, İngiltere’deki Nöropatoloji ve Nöroradyoloji Bölümlerindeki meslektaşlarına teşekkür ederiz.

Yeniden basımlar: A. David Smith, DPhil, University Department of Pharmacology, Mansfield Road, Oxford OXI 3QT, İngiltere (e-posta: david.smith@pharmacology.oxford.ac.uk ).