by Demir, DNA metabolizması, oksijen taşınması ve hücresel enerji üretimi dahil olmak üzere birçok fizyolojik süreçte önemlidir. Demir yüklenmesi veya demir eksikliğine yol açan düzensiz demir metabolizması birçok farklı hastalıkta gözlemlenir.
Demir dengesizliği – çok sayıda patolojinin kökeninde rol oynamaktadır
Demir, hemen hemen tüm organizmalar tarafından kullanılır ve onların gelişimi ve hayatta kalması için gereklidir. DNA biyosentezi, oksijen taşınması ve hücresel enerji üretimi dahil olmak üzere birçok biyolojik süreçte yer alan çeşitli enzimlerin hayati bir parçasıdır.
Fizyolojik koşullar altında demir, aralarında geçiş yaptığı farklı oksidatif durumlarda bulunur. Ferrik (III) demir, suda kararlıdır ancak zayıf çözünür. Ferrik demir ise çözünürlük sorunlarının üstesinden gelmek ve iyi biyoyararlanım sağlamak için transferin gibi ligand görevi gören proteinlere bağlanır. Bu sayede, ferrik demir, redoks-inaktif bir durumda güvenli bir şekilde taşınabilir. Öte yandan, feröz (II) demir suda çözünür ve yüksek reaktivitesi, yıkıcı potansiyeline katkıda bulunur. Aşırı miktarda mevcut olduğunda, feröz demir, sözde Fenton reaksiyonu yoluyla reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumuna yol açar ve bu da sonunda hücre hasarına, hücre ölümüne ve organ yetmezliğine neden olur ve öncelikle karaciğeri, kalbi, pankreası, tiroidi ve merkezi sinir sistemini etkiler.
Demir kaynaklı hasar, kan kaybı ve (daha az ölçüde) hücre dökülmesi dışında fizyolojik bir demir atılım yolu olmaması gerçeğiyle daha da kötüleşir. Vücut dengesi için : Demirin yıkıcı potansiyelini azaltırken aynı zamanda protein işlevindeki temel rolünün kullanılmasını sağlamak için demirin yeterince alımı, dağıtımı ve kullanımı sıkı bir şekilde düzenlenmelidir. Demir düzenlemesi, ferroportin (Fpn) ve hepsidin gibi az sayıda önemli oyuncuya bağlıdır. Bu tür önemli oyunculardaki genetik değişiklikler, demir homeostazının düzensizleşmesine neden olur ve bu da kalıtsal hemokromatozis (HH) veya beta-talasemi gibi yoğun tıbbi bakım gerektiren ciddi patolojik durumlara yol açar.
Aşağıdaki Şekilde : Demir, duodenumdaki enterositler tarafından emilir. Ferrik formdaki hem olmayan demir, duodenal sitokrom b (DCYTB) tarafından feröz demire indirgenir ve bu demir, iki değerlikli metal iyon taşıyıcı-1 (DMT1) tarafından hücrelere taşınabilir. Ferröz demir, enterositlerden ferroportin (Fpn) tarafından serbest bırakılır ve membrana bağlı hefaestin, feroksidaz veya seruloplazmin (Cp) tarafından oksitlenir. Ferrik durumunda demir, transferine yüklenebilir ve bu da vücutta yüksek demir ihtiyacı olan yerlere, örneğin eritrosit üretiminin gerçekleştiği kemik iliğine taşınmasını sağlar. Yaşlanan eritrositler makrofajlar tarafından tanınır ve fagosite edilir ve hücre içinde parçalanır. Bu sürecin bir parçası olarak elde edilen demir, ya salgılanır, ferritin içinde depolanır ya da labil demir havuzunun bir parçası olarak kullanılır.
Demir metabolizmasının ana düzenleyicisi olan hepsidin, hepatositler tarafından üretilir ve salgılanır; burada üretimi demir depoları ve plazma demir seviyeleri tarafından düzenlenir. Hepsidin Fpn‘ye bağlanır ve böylece enterositler, makrofajlar ve hepatositler tarafından içselleştirilmesini ve Fpn’nin parçalanmasını başlatır ve bunun sonucunda plazma demir seviyeleri düşer.
Demir metabolizmasında ÇOK GEREKLİ oyuncular
İnsan vücudu 3-4 gram demir içerir. Çoğunluğu eritrositlerde oksijeni bağlamak ve vücut boyunca taşımak için kullanılır. Dalak, kemik iliği ve karaciğerdeki makrofajlar, yaşlanan eritrositleri alarak ve eritropoez gibi işlemler için demir sağlamak üzere parçalayarak demiri geri dönüştürür. Kalan demir, sistemik demir seviyesini kontrol etmek için düzenleyici bir birim görevi gören hepatositlerde depolanır.
Vücut demirini kontrol etmek için alternatif bir düzenleyici önlem, duodenumdaki enterositler tarafından gerçekleştirilen emilimini ayarlamaktır. Enterositlerde demir, dolaşımdaki demir miktarını ferritin olarak en aza indirmek için depolanır veya bazal tarafa taşınır ve hücresel düzeyde bilinen tek demir ihracatçısı olan Fpn tarafından kan dolaşımına salınır . Salındıktan sonra demir, transferine yüklenir ve vücutta güvenli bir şekilde dağıtılır . Transferinle bağlı demir, yüksek demir ihtiyacı olan hücrelerde yaygın olarak ifade edilen ve genellikle aşırı ifade edilen bir zarla bağlı protein olan transferin reseptörü (TfR) tarafından tanınır, örneğin eritroblastlar gibi kırmızı kan hücresi oluşumunun ara aşamalarında(bkz. Yukarıdaki şekil ).
Sistemik demir homeostazının düzenlenmesi öncelikle 25 amino asitli bir peptit olan hepsidin tarafından gerçekleştirilir . Hepsidin, Fpn’ye bağlanarak demir ihracatçısının içselleştirilmesini ve bozunmasını başlatır ve böylece dolaşımdaki mevcut demiri azaltır. Hepsidin kodlayan HAMP geninin ifadesi, kemik morfogenetik proteini (BMP), hemojuvelin (HJV) ve insan hemokromatozis proteini (HFE) dahil olmak üzere çok sayıda faktör tarafından yukarı düzenlenir ve hepatositlerdeki BMP reseptörünü (BMPR) veya TfR’yi hedef alır. Ek olarak, interlökin 6 (IL-6) gibi inflamatuar sitokinler, hepsidin biyosentezini indükler ve bakteriyel büyümeye karşı önleyici bir önlem olarak plazma demir seviyelerini azaltır.
Demir depolarından demiri harekete geçirmek ve eritropoez gibi süreçler için kullanılabilirliğini artırmak için eritropoietin (EPO), eritroblastları eritroferron (ERFE) proteinini serbest bırakmaya teşvik eder; bu da BMP’lere bağlanarak hepsidin üretimini engeller.
Oksijenden yoksun koşullar altında, hipoksiye duyarlı faktör (HIF) aracılığıyla artan EPO üretimi gözlemlenir; bu da hepsidin azalır ve sonuç olarak demir salınımını teşvik eder.
Hücresel düzeyde, proteine bağlı olmayan demir, düşük afiniteli demir şelatörleri tarafından bağlanan ferröz demirden oluşan labil demir havuzu olarak sunulur. Labil demir havuzu, demire duyarlı proteinler (IRP) ile demire duyarlı elementler (IRE) arasındaki etkileşim ve ferritin, TfR1, Fpn ve iki değerlikli metal iyon taşıyıcı-1 (DMT1) için mRNA kodlamasının translasyonunu kontrol ederek hücre içi demir akışını düzenler . Dahası, TfR, DMT1 ve Fpn’nin transkripsiyonu da HIF tarafından hipoksiye duyarlı elementlerine (HRE) bağlanarak kontrol edilir ve güçlü bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapar . HIF’in bozunmasını düzenleyen prolil-4-hidroksilaz (PHD), yüksek oranda Fe2 + -bağımlıdır ve bu da HIF ve PHD’yi demir metabolizmasıyla ilişkili patolojilerin tedavisi için uygun hedefler haline getirir.
Genel olarak, demir homeostazisi, kilit oyuncularından bir veya daha fazlasının bozulmasıyla etkilenir ve bu da sistemik demirin fazlalığına veya eksikliğine neden olur. Her iki durum da bir bireyin genel sağlık durumu üzerinde zararlı etkilere sahiptir.
Demir eksikliği
Demir eksikliği hastalarında, eritropoez gibi sürekli süreçler için taleplerini karşılamayan uygunsuz sistemik demir seviyeleri vardır. Bu, sonunda vücudun oksijen eksikliğine neden olan düşük hemoglobin seviyelerinden muzdarip olduğu bir durum olan anemiye yol açabilir. Anemi, dünya nüfusunun %25‘ini etkileyen önemli bir küresel sağlık sorunudur ve demir eksikliği anemisi ve kronik hastalık anemisi en yaygın formlardır. Özellikle kronik hastalık anemisi için yaygınlık, küresel yaşlanan nüfus nedeniyle artmaktadır ve bu da kronik patolojik durumlar geliştirme riskinin artmasıyla birlikte gelir.
Anemi genellikle belirgin klinik sunum nedeniyle ele alınır. Ancak demir eksikliği ayrıca hamilelik sırasında sorunlara ve çocukluk gelişiminde gecikmelere neden olur ve özellikle bilişsel yetenekleri etkiler, bu da tanı önlemleri ve tedavi seçenekleri konusunda dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Demir eksikliğinin nedenleri arasında şiddetli kan kaybı, hamilelik sırasında veya hızlı büyüme dönemlerinde ortaya çıkan yüksek gereksinim, malasimilasyon, bozulmuş demir emilimi ve inflamatuar alevlenmeler bulunur; bu durumların çoğu demir takviyesiyle etkili bir şekilde tedavi edilebilir.
Demir takviyeleri ya oral yoldan verilir ya da intravenöz yoldan uygulanır (bkz.aşağıda şekilde ). Oral demir uygulamasının dezavantajı, genellikle fizyolojik demir seviyelerinin yeniden kurulmasını sağlamak için aylar boyunca verilen yüksek ve sık dozlama gerekliliğidir. Bu yoğun ve uzun süreli tedavi rejimi, yetersiz bağırsak demir emilimi nedeniyle gereklidir. Sonuç olarak, önemli ölçüde artan demir alımı nedeniyle, demir metabolizmasının ana düzenleyicisi olan hepsidin (bkz. Aşağıdaki şekil ) düzeyi artar ve plazma demir seviyeleri düşer. Bu düzenleyici mekanizmayı kısmen atlatmak için, günlük dozlama yerine alternatif bir günlük tedavi rejimi önerilir ve bu, oral demir takviyesinin genel etkinliğini artırır.
Aşağıdaki şekilde : Demir metabolizmasını hedef alan terapötik stratejiler anlatılmıştır.
Demir metabolizmasının düzensizliği hemokromatozise veya demir eksikliğine yol açar.
A) Primer hemokromatozis genellikle düşük hepsidin ekspresyonu ile ilişkilidir ve bu da yüksek ferroportin (Fpn) oluşumuna ve duodenal demir emiliminde artışa neden olur. Terapötik stratejiler arasında demir şelasyonu veya flebotomi ile sistemik demirin doğrudan azaltılması yer alır.
B) Sekonder hemokromatozis, oksijen eksikliğine ve demir aşırı yüklenmesine yol açan artmış bağırsak demir emilimine neden olan yetersiz eritropoezden kaynaklanır. Kusurlu eritrosit üretimini düzeltmek için öncelikle hemoglobini hedef alan kırmızı kan hücresi transfüzyonu veya genetik mühendisliği kullanılır. Oluşan demir yükünü azaltmak için hepsidin-Fpn ekseni veya bağırsak demir emilimi farmakolojik olarak hedeflenebilir.
C) Eritrositlerin artan talebi, düşük sistemik hepsidin seviyeleri, yüksek Fpn ekspresyonu ve artmış duodenal demir emilimi ile birlikte görülen demir eksikliğine yol açar. Tedavi, demir takviyeleri veya tam kan uygulaması yoluyla doğrudan demir seviyelerinin yükseltilmesini içerir.
D) Kronik hastalık anemisi, hepsidin artışı ve Fpn azalımı ile dolaşımdaki demiri azaltan altta yatan bir inflamasyon tarafından tetiklenir. Hepsidin ve Fpn’yi terapötik olarak hedeflemek veya demir takviyesi ile demir seviyesini yükseltmek, anemik durumu iyileştirmek için terapötik olarak kullanılmıştır.
Şiddetli demir eksikliği vakalarında ve hemoglobin seviyelerine bağlı olarak, oral uygulamaya göre intravenöz uygulama tercih edilmeli ve bu sayede tek bir enjeksiyonla önemli ölçüde daha yüksek dozlar uygulanabilir.
Demir yüklemeli anemi
Mutlak demir eksikliğinin yanı sıra, demir yüklemeli anemi, fonksiyonel eritrositlerin eksikliğinin oksijen yetersizliğine yol açtığı, fonksiyonel demir eksikliği olarak da bilinen patolojik bir durumun önde gelen nedenlerinden biridir .
Beta-talasemi ve orak hücre hastalığı gibi demir yüklemeli anemiler genellikle kan transfüzyonu ile birlikte demir yüklenmesini önleme önlemleri veya allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) ile tedavi edilir. Kırmızı kan hücresi transfüzyonu ve ardından ortaya çıkan demir birikiminin önemli yan etkisini ortadan kaldırmak için şelasyon tedavisi yoluyla tedavi oldukça ayrıntılıdır. Oral yoldan uygulanan demir şelatörü deferasiroks (DFX veya Exjade/Jadenu; Novartis) demir yüklemeli anemide demiri düşürmek ve kan transfüzyonuyla ilişkili yan etkileri azaltmak için birinci basamak tedavidir. Deferipron (DFP veya Ferriprox; ApoPharma) ikinci basamak seçenek olarak kullanılmaktadır.
Demir şelasyon tedavisinin belirgin yan etkileri arasında sitopeni, nörotoksisite ve gastrointestinal disfonksiyon bulunur. Ayrıca, şelasyon tedavisinin tedavi edici olmadığı ve sadece destekleyici bir tedavi olduğu unutulmamalıdır. Tam tersi, HSCT doğrudan hastalığın kökenine yönelir ve onu tedavi etmeyi amaçlar. Ancak, ciddi yan etkilere ve sınırlı uygulamaya sahip olan çok maliyetli ve nispeten invaziv bir prosedürdür. HSCT, sanayileşmiş bir ulusun sağlık bakım altyapısını gerektirir ve çoğunlukla 18 yaşın altındaki bireylerde kullanılır. Son yıllarda, gen terapisi gibi hedefli müdahaleler, altta yatan duruma doğrudan müdahale etmek ve onu iyileştirmek için araştırılmaktadır( Dipnot 1 ) ) (bkz. Geniş tablo ). Bunlar şu anda hala büyük ölçüde klinik çalışmalardadır, ancak daha az invaziv olmalarına rağmen daha geniş uygulanabilirlik vaat etmektedir.
Dipnot 1 : Demirle ilişkili hastalıklarda gen tedavisi : Demirle ilişkili hastalıkların tedavisindeki yeni gelişmeler, beta-talasemi veya orak hücre hastalığı gibi monogenetik hastalıkların en umut verici tedavi edici gen terapisi yaklaşımlarını gösterdiği kusurlu veya bozulmuş genlerden kaynaklanmaktadır. Bu tür kurulumlarda, transfüzyona bağımlı beta-talasemi hastaları genetik olarak tasarlanmış otolog CD34 pozitif hematopoietik kök ve progenitör hücreler (HSPC) alırlar. Şu anda klinik değerlendirmeden geçen ürünler , her ikisi de BCL11A genini ve fetal hemoglobin üretimini hedef alan faz 1/2 denemelerinde olan ST-400 ve CTX001‘dir.
Demir yüklemeli anemi için alternatif tedaviler, eritroid farklılaşmayı artırarak iyileştirici etkiler sağlayan, dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) süper ailesi üyeleri için deri altından kendi kendine uygulanabilen ligand tuzaklarına dayanmaktadır. Bu ilaç grubunun temsilcileri, faz 2’de devam eden klinik deneyi olan sotatersept (ACE-011) adı verilen TGF-β süper ailesi üyeleri için ligand tuzağı ve faz 3 klinik deneyde test edilen insan aktivin reseptörü tip IIb‘den türetilen luspatersept (ACE-536) adlı rekombinant füzyon proteinidir. Luspatercept, transfüzyona bağımlı beta-talasemi hastalarında transfüzyon yükünü plaseboya kıyasla önemli ölçüde azaltır ve her 21 günde bir deri altı enjeksiyon ve düşük yan etki gibi tercih edilen bir doz rejimi ile yeni bir tedavi yaklaşımı sergiler. Ancak luspatercept ile tam iyileşme sağlanmaz ve kırmızı kan hücresi transfüzyonuna ihtiyaç devam eder.
Bir arada ele alındığında, demir yüklemesi anemisi olan hastaların hastalık semptomlarını hafifletmek veya hatta onları iyileştirmek için birden fazla tedavi seçeneği mevcuttur; bunların bir kısmı halihazırda onaylanmıştır ve diğerleri klinik uygulamada uygulanmaya yakındır.
| Ağızdan alınan demir takviyesi Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| Demir sülfat | Demir tuzu | Tükenen demir depolarını doldurur | Demir eksikliği anemisi | |||
| Demir glukonat | Demir tuzu | Tükenen demir depolarını doldurur | Demir eksikliği anemisi | |||
| İntravenöz uygulama için demir takviyesi Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| Ferumoksitol | Demir oksit nanopartikül | Tükenen demir depolarını doldurur | Kronik böbrek hastalığı | |||
| Ferrik karboksimaltoz | Demir kompleksi | Tükenen demir depolarını doldurur | Demir eksikliği anemisi | |||
| Sodyum ferrik glukonat | Makromolekül | Tükenen demir depolarını doldurur | Demir eksikliği anemisi | |||
| Hepsidin yakalama Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| Antikalin | Hepsidin’i bağlar | Hepsidin’i bağlar/engeller | Kronik böbrek hastalığı | |||
| LY2787106 | Anti-hepsidin antikoru | Hepsidin’i bağlar/engeller | Kronik hastalık anemisi | |||
| Eritropoezisin uyarılması Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| Luspatersept | Rekombinant füzyon proteini | TGF-beta süper ailesi için ligand tuzağı | β-Talasemi | |||
| Sotatersept | Rekombinant füzyon proteini | TGF-beta süper ailesi için ligand tuzağı | β-Talasemi | |||
| Demir emilimi Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| Esomeprazol | Küçük molekül | Proton pompası inhibitörü | β-Talasemi | |||
| PT-2385 | Küçük molekül | HIF2α’ya bağımlı genleri engeller | Hemokromatozis | |||
| Ebselen | Küçük molekül | Glutatyon peroksidazın taklidi olarak hareket eden DMT1 inhibitörü | Alzheimer hastalığı | |||
| Demir bağlama Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| Deferoksamin (DFO), | Küçük molekül | Demir şelasyonu | İkincil | |||
| Deferasiroks (DFX), | Küçük molekül | Demir şelasyonu | Hemokromatozis | |||
| Deferipron (DFP) | Küçük molekül | Demir şelasyonu | ||||
| Triapin | Küçük molekül | Demir şelasyonu, RR inhibitörü | Kanser | |||
| Cefiderokol | Küçük molekül | Antibiyotik-siderofor konjugatı | İdrar yolu enfeksiyonu | |||
| Çpk | Küçük molekül | Demir şelasyonu | Kanser | |||
| Polimerik DFO | Nanopartikül | Demir şelasyonu | Hemokromatozis | |||
| Hepsidini yükseltenler Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| TMPRSS6-LRX | Antisens DNA oligonükleotidi | TMPRSS6 ekspresyonunun inhibisyonu | β-Talasemi | |||
| SLN124 | GalNAcçift sarmallı siRNA konjugatı | TMPRSS6 ekspresyonunun inhibisyonu | Hemokromatozis | |||
| Anti-ERFE 15.1 | Anti-ERFE antikoru | ERFE’yi bağlar/engeller | β-Talasemi | |||
| Ferroptozis indükleyicisi Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| Sorafenib | Küçük molekül | Tirozin kinaz inhibitörü, Xc kaynaklı glutatyon tükenmesinin ve lipid peroksidasyonunun inhibisyonu | Kanser | |||
| Erastîn | Küçük molekül | Xc kaynaklı glutatyon tükenmesinin ve lipid peroksidasyonunun inhibisyonu | Kanser | |||
| RSL3 | Küçük molekül | GPX4 inhibisyonu, ROS üretimi | Kanser | |||
| Ferumoksitol | Demir oksit nanopartikül | ROS üretimi | AML | |||
| Gen terapisi Etkisi Klinik Gereklilik nedeni | ||||||
| OTL-300 | Hücreler/Lentiviral vektör | İnsan β-globinini kodlayan bir vektörle genetik olarak değiştirilmiş hücreler | β-Talasemi | |||
| LentiGlobinR BB305 | Hücreler/Lentiviral vektör | İnsan β-globin geninin işlevsel bir versiyonuna sahip tasarlanmış hematopoietik kök hücreler | β-Talasemi | |||
| ST-400, CTX001 | Hücreler/Vektör | Bozulmuş BCL11A geni olan hastaların kan kök hücreleri modifiye edilerek fetal hemoglobin sentezinin indüklenmesi | β-Talasemi | |||
İnflamasyonla ilişkili hastalıklar
Anemi düzeyine kadar varan fonksiyonel demir eksikliğinin bir başka biçimi, örneğin inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD), kronik böbrek hastalığı (KBH), romatoid artrit gibi otoimmün hastalıkları ve kanser hastalarında görülen altta yatan bir inflamatuar hastalıktan kaynaklanabilir .
IBD’de demir eksikliği, bağırsak demir emiliminin azalması, kronik inflamasyon, bağırsak rezeksiyonu, yetersiz beslenme veya kan kaybından kaynaklanır. IBD’de demir eksikliğinin yeterince teşhis edilmemesi, genellikle anemi koşullarında bile tedavi edilmez ve bu da sonunda hastanın refahını kötüleştirebilir. Daha da önemlisi, demir eksikliği olan IBD hastaları genellikle oral demir preparatı için uygun değildir ve yaşam kalitesini iyileştirmek için intravenöz demir ile tedavi edilmeleri gerekir.
CKD tanısı konulan hastalar, bozulmuş renal EPO üretimi nedeniyle anemiktir ve bu da eritrosit oluşumunu azaltır. Bu hastalardaki anemik durumu hafifletmek için demir takviyesi veya eritropoez uyarıcı ajanlarla (ESA) (rekombinant veya türevleri) doğrudan eritropoez indüksiyonu kullanılmıştır . ESA’nın uygulanması standart bakım olarak kabul edilir ancak kardiyovasküler olaylar dahil olmak üzere nispeten ciddi yan etkilere neden olabilir. CKD hastaları için diğer tedavi yaklaşımları arasında HIF’yi stabilize etmek için PHD inhibitörleri yer alır ve bu da EPO oluşumunu artırır ve aynı anda hepsidin üretimini inhibe eder.
Altta yatan inflamatuar hastalık durumunda demir eksikliği genellikle göz ardı edilir ve bu durum hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu nedenle, her iki durumu ayırt etmek için yeni belirteçlere ve belirgin eşiklere acilen ihtiyaç vardır. Sadece ferritin serum düzeyine bakılmaması, aynı zamanda transferrin satürasyonunun da kullanılması önerilmiştir . Ancak, her iki belirteç de fonksiyonel demir eksikliği olan inflamatuar bir durumda demir eksikliğini göstermeyebilir. Sonuç olarak, inflamatuar durumu değerlendirmek için hepsidin serum düzeyi tayini gibi daha fazla önlemin dahil edilmesi önerilmiştir .
Son birkaç yılda, iltihapla ilişkili anemiyi ele almak için birden fazla farmakolojik strateji araştırıldı. Bunlara, örneğin, Hepsidin-Fpn eksenini hedef alan terapötik stratejiler büyük potansiyel taşımaktadır. Ancak, şu ana kadar elde edilen sonuçlar erken evre klinik araştırmalardan elde edilmiştir ve daha kapsamlı bir etkililik değerlendirmesiyle doğrulanması gerekmektedir.
Demir eksikliği ve kanser
Kanser ilerlemesinde, demir metabolizması genellikle sistemik ve hücresel düzeylerde değişir. Kanser tipik olarak, hepsidin üretiminin artmasıyla oluşan kronik hastalık anemisine eşlik eder ve kemoterapi gibi terapötik müdahaleler nedeniyle kötüleşir. Kemoterapi gören hastalar, sistemik demir seviyelerini artırmak ve yaşam kalitelerini iyileştirmek için demir takviyesi alabilirler.
Hücresel düzeyde, demir alımı, depolanması ve ihracından sorumlu proteinlerin miktarı ve fonksiyonları kanserde değişir, ancak farklı kanser tipleri arasında önemli farklılıklar vardır.
Demir alımı esas olarak TfR1 ve DMT1 tarafından düzenlenir. TfR1, çok çeşitli tümör tiplerinde aşırı miktarda artar ve hücre içi demir miktarını artırır.
Bağırsak demir emilimi ve demirin sitozole endosomal taşınmasından sorumlu DMT1, özellikle kolorektal kanser durumunda artar.
Demir depolama proteini olan ferritin, genellikle sitozoliktir ancak makrofajlar tarafından atılabilir ve ek bir demir kaynağı olarak görev yapar . Scavenger reseptör sınıf A üyesi 5 (SCARA5) veya TfR1 gibi reseptörler, ferritine bağlanır ve kanser hücrelerinde değiştiği bilinmektedir.
Fpn, demir salınımından sorumludur ve prostat ve meme kanserinde azalır. Ayrıca, demiri hapseden lipokalin 2 (LCN2) gibi proteinler meme kanseri gibi belirli malignitelerde artar ( Dipnot 2 ).
DİPNOT 2 : Lipokalin ve kanser ; doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olarak lipokalin 2 (LCN2), demir bağımlı patojenlere karşı konak savunmasına yardımcı olur ve aynı anda hücrelere demir sağlar. LCN2, bakteriler tarafından demir sekestrasyonu için salgılanan bir molekül olan enteroşelin (enterobaktin) gibi karakteristik demir yüklü katekolat sideroforlara bağlanır. LCN2-enteroşelin-demir kompleksi salgılayan hücreye geri döner ve bozunmaya alınır, bunun sonucunda yüksek hücre içi demir seviyeleri ve bakteriyel demir tükenmesi meydana gelir ve sonunda bakteriyel büyüme inhibisyonuna yol açar. Dahası, LCN2 meme, prostat ve özofagus kanseri gibi çeşitli kanser tiplerinin başlangıcı, ilerlemesi ve metastatik yayılması ile ilişkilidir. Bir meme kanseri modelinde, LCN2’nin tümörle ilişkili makrofajlar aracılığıyla kanser hücrelerine demir iletmek için kullanıldığı gösterilmiştir. Ek olarak, yakın zamanda yayınlanan bir çalışma, LCN2’nin leptomeningeal metastazda makrofajlar yerine kanser hücreleri tarafından ifade edildiğini ve zayıf besleyici bir ortamda demir yakalamak için kullanıldığını bildirmektedir.
Sonuç olarak, LCN2’nin demir taşıma işlevi, ROS kaynaklı hasarın azaltılmasına ve apoptozisin inhibisyonuna katkıda bulunarak, tümör mikroçevresinde kanser hücrelerinin hayatta kalmasını teşvik eder. Dahası, bağışıklık hücreleri tarafından salgılanan belirli sitokinler, NF-κB, AP-1 ve C/EBPβ gibi transkripsiyon faktörlerinin LCN2 promotörüne aktivasyonunu ve bağlanmasını indükler ve böylece ekspresyonunu uyarır. Sonuç olarak, LCN2-enteroşelin-demir kompleksleri, spesifik reseptörler aracılığıyla tümör hücrelerine yeniden girerek hücrelerin hipoksik koşullara ve ROS kaynaklı hasara ve hücre ölümüne direnmesine yardımcı olur.
Birlikte ele alındığında, bu süreçler demir sekestrasyonunda ve tutulmasında artışa yol açar ve yükselmiş bir kararsız demir havuzuyla sonuçlanır. Demir kaynaklı ROS üretimi, ROS miktarları ROS temizleyicilerinin miktarlarını aştığında oksidatif strese neden olur. Genel olarak, demir çoğalma için, özellikle ribonükleotid redüktaz gibi DNA sentezi ve onarımında rol alan enzimlerde bir kofaktör olarak ve oksidatif fosforilasyon sırasında adenozin trifosfat (ATP) üreten enzimler için gereklidir. Kanser hücrelerinde gözlemlendiği gibi, demir talebi daha yüksek bir çoğalma hızıyla artar.
Demir kısıtlaması üzerine, kanser hücreleri G1/S fazında bir hücre döngüsü durmasıyla yanıt verir ve bu da demir bağımlı süreçlerin proliferatif doğasını vurgular. Bu nedenle, şelasyon tedavisi, deferoksamin (DFO veya Desferal; Novartis) ve deferasiroks (DFX veya Exjade/Jadenu; Novartis) gibi halihazırda onaylanmış demir şelatörleri kullanılarak test edilmiştir. DFO’ya kıyasla , DFX, daha elverişli olan oral yoldan verilir ve akut miyeloid lösemi için tek başına tedavi olarak ve ayrıca kolekalsiferol ve azasitidin ile kombinasyon halinde klinik olarak araştırılmaktadır.
Di-2-piridil keton tiyosemikarbazon (DpC) ve triapin gibi yeni geliştirilen daha umut verici demir şelatlayıcıları, klinik çalışmalarda yoğun bir şekilde araştırılmış olup, demir aşırı yüklenmesi durumlarında kullanılan standart demir şelatlayıcılarına kıyasla nihai olarak onaylanmada daha yüksek bir başarı oranına işaret etmektedir (bkz.Aşağıdaki Şekil ).
Aşağıdaki Şekilde :Kanserde demir metabolizmasını hedef alan tedavi stratejileri gösterilmiştir. Kansere genellikle hepsidin upregülasyonunun aracılık ettiği kronik hastalık anemisi eşlik eder. Bu olumsuz durum, demir takviyesi veya hepsidin yakalama ile iyileştirilebilir. Dahası, TfR ve Fpn ekspresyonu değişir ve hücre içi kararsız demir havuzu artar. Kanser tedavisi için araştırılan farmakolojik stratejiler arasında, belirli kanser hücrelerinde aşırı ekspresyon gösteren demir taşıyıcılarını hedeflemek, ferroptozis indüksiyonu ve proliferasyonu engellemek için demir tükenmesi yer alır.
Son yirmi yılda onkolojik uygulamalar için birden fazla TfR hedefli terapi araştırılmıştır. Bunlara, anti-TfR antikorları veya transferin-ilaç konjugatları gibi TfR1’i özel olarak tanıyan ajanlar dahildir. TfR1’e karşı antikorlar da klinik öncesi ve klinik ortamlarda test edilmiştir, ancak eritroblastlar gibi yüksek demir ihtiyacı olan diğer hücre tiplerine hedef dışı bağlanma nedeniyle ciddi yan etkiler göstermiştir.
DFO gibi demir şelatörlerinin hızlı kan temizliği, kanser kombinasyon tedavisi için uygunluğu kanıtlandı.
Sistemik demir düzenleyici hepsidin ve kanser ilerlemesiyle ilişkisinin araştırılmasında, Hepsidin farelerde, vahşi tip hayvanlara kıyasla daha uzun genel sağ kalım ve metastazda azalma gözlemlenmiştir, Aynı çalışma, in vivo deneylerde, Fpn aşırı ekspresyonu olan farelerde kanser hücresi proliferasyonunda ve tümör büyümesinde bir azalma göstermiştir.
Bu bulgular bir arada, hücre içi demir tutulumunun kanser hastalığında hastalık sonuçlarını kötüleştirdiği ve hepsidin-Fpn eksenini kanser tedavisi için bir hedef haline getirdiği sonucuna varmıştır . Hepsidin’i yakalamak ve bağlamak için mevcut olan potansiyel farmakolojik ajanlar arasında yukarıda belirtilen anti-hepsidin antikorları, anticalin ve anti-BMP6 antikorları yer almaktadır.
Demir aşırı yüklenmesi
Aşırı demir ve demir yüklenmesi aynı zamanda hemokromatozis olarak da bilinir. Demir yüklenmesinin altında yatan birkaç neden vardır ve bunlardan en yaygın olanı HFE geninin genetik mutasyonudur. Primer ve sekonder hemokromatozis arasında ; primer hemokromatozis hastası olan çok daha fazla kişi vardır . Buna karşılık, HFE olmayan hemokromatozis bozuklukları nadirdir.
Beta-talasemi ve orak hücre hastalığı gibi demir yükleme anemisiyle ilişkili sekonder demir yüklenmesi, altta yatan patoloji tarafından dolaylı olarak tetiklenir ve genellikle genç yaşta teşhis edilir. Dünya çapında, her yıl 60.000 bebek beta-talasemi ve 300.000 bebek orak hücre hastalığıyla doğmaktadır.
Flebotomi veya kanama, primer hemokromatozis teşhisi konan hastaların tedavisinde kullanılmıştır. Bazı ciddi HFE ile ilişkili olmayan hemokromatozis vakalarında, flebotomi ve demir şelasyonu kombinasyonu uygulanır. Flebotominin bir seçenek olmadığı sekonder hemokromatozis hastalarına demir şelasyon tedavisi uygulanır. Demir şelatörleri DFO, DFX ve deferipron (DFP veya Ferriprox; ApoPharma) klinik kullanım için onaylanmıştır ve sekonder hemokromatozis hastalarında demir yükünü azaltmak için yaygın olarak kullanılır. Bu ilaçların kan dolaşımından hızla temizlenmesinin üstesinden gelmek için uzun dolaşım sürelerine sahip yeni DFO formülasyonları geliştirilmektedir.
Demir yüklenmesinin yeni tedavi yaklaşımları arasında, BMP-SMAD sinyallemesi üzerinde olumlu bir etkiye sahip olan HJV veya BMP aktivitesini düzenleyen proteinleri hedef alarak hepsidin ekspresyonunun modüle edilmesi yer alır. Başka bir farmakolojik yaklaşım, hepsidinin negatif düzenleyicisi olarak işlev gören ERFE’yi hedeflemeye dayanır. ERFE ve BMP arasındaki etkileşimi engellemek için açıkça bir anti-ERFE antikoru geliştirildi ve böylece BMP-SMAD sinyallemesi ve hepsidin ekspresyonu aktive edildi.
Sonuç olarak, eritropoezin iyileşmesiyle birlikte karaciğer ve plazmada daha düşük demir seviyeleri gözlemlendi.
Son zamanlarda keşfedilen Nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktörün (NRF2) ROS koruyucu rolü ve aşırı demire karşı koruma sağlamak için BMP6 aracılı hepsidin ekspresyonunu indükleme yeteneği, bunu demir aşırı yüklenmiş bireylerde yeni bir tedavi stratejisi haline getirir.
Hepsidin ekspresyonunu artırmak yerine, plazma demir seviyelerini düşürmek için Fpn hedeflemesinin de kullanılması düşünülmektedir ( Fpn inhibitörü = VIT-2736 ).
Sistemik demir seviyelerini düşürmek için alternatif bir yaklaşım, özellikle beta-talasemi gibi transfüzyona bağlı olmayan sekonder demir yüklenmesi olan hastalar için yararlıdır ve bağırsak demir emilimini kısıtlamaktır. Bu amaçla, proton pompası inhibitörü (PPI) esomeprazol, şu anda faz 3 klinik çalışmada araştırılmaktadır.
Kalp damar hastalıkları
Demir aşırı yüklenmesi, yüksek morbidite ve mortalite oranları göz önüne alındığında batı dünyası nüfusu için büyük bir tehdit oluşturan vasküler hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Demir metabolizması dengesizliğinin, özellikle dolaşımdaki yüksek serbest demir seviyelerinin, ateroskleroz gibi vasküler hastalıkları kötü etkilediği bilinmektedir.
İnflamatuar süreçler nedeni ile , potansiyel olarak kardiyovasküler hastalıklar ile yüksek serum demiri arasında pozitif korelasyon vardır, çünkü demir, ROS üretimini katalize ederek inflamasyonu kötüleştirebilir. Aterosklerotik plaklarda demir birikimi gözlemlenmiştir, ancak demir birikiminin aterosklerotik plakların nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu net değildir. Demir ayrıca aterosklerozun bir özelliği olan düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL) oksidasyonunda da rol oynar. Demirin kardiyovasküler hastalığın başlangıç ve ilerlemesinde bir risk faktörü olarak hareket ettiği giderek daha da netleşmektedir.
İnflamatuar süreci yönlendiren, yüksek sistemik demir konsantrasyonları değil, makrofajlardaki yüksek hücre içi demir seviyeleri gibi görünmektedir. Buna göre, ateroskleroz riskini azaltmak için önleyici tedbirler arasında diyet demirinin azaltılması yer alır. Terapötik stratejiler olarak, demir yükünü azaltmak için demir şelatlayıcı ajanlar ve apotransferrin uygulaması düşünülmektedir. Bu ajanlar, demir şelatlayıcı ajanların çoğu hücre içinde de etkili olmasına rağmen, öncelikle sistemik demiri bağlar. Hücre içinde demirin azaltılması, doğrudan demir bağlanmasıyla veya dolaşımdaki demiri azaltarak ve yeniden dağıtımı başlatarak dolaylı olarak meydana gelebilir.
Nörodejeneratif hastalıklar
Benzer şekilde, Parkinson hastalığı (PD), Alzheimer hastalığı (AD), Huntington hastalığı (HD) veya Friedreich ataksi (FA) gibi nörodejeneratif hastalıklar, patognomonik beyin bölgelerindeki yüksek demir seviyeleriyle ilişkilidir ve çeşitli patolojik örüntülerle sonuçlanır. Bu, örneğin FA’daki düşük ve yüksek demir birikimi bölgeleri arasındaki dengeyi yeniden sağlamak için şelasyon tedavisi veya hepsidin hedeflemesi ile indüklenen demir kısıtlama tedavilerine uygun olabileceklerini gösterir. Demir şelasyonu ayrıca, esas olarak PD’de etkilenen dopaminerjik nöronlardaki demir dishomeostazının ve nörotoksisitenin etkilerini hafifletebilir.
Bu proteinopati ayrıca, alfa-sinüklein agregatları ile karakterize edilir; burada, alfa-sinükleinin ferriredüktaz olarak varsayılan işlev bozukluğu potansiyel olarak demir demir seviyelerini artırır ve ROS oluşumunu kötüleştirir. Bu bağlamda ek bir farmakolojik yaklaşım , kritik demir taşıyıcısı DMT1 üzerindeki inhibitör etkisiyle bilinen ebselen ile tedavidir.
Burada sorun, demir yüklenmesinin nörodejeneratif hastalığın bir nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu henüz net değildir; bu konu hakkında yakın zamanda yapılan bir incelemede kapsamlı bir şekilde tartışılmıştır. Önümüzdeki yıllarda, bunun her hastalık varlığı için sistematik olarak incelenmesi gerekmektedir.
Bağışıklık
Bakteriler ve virüsler gibi mikroorganizmalar da neredeyse tüm canlılar gibi büyüme ve hayatta kalmak için demire güvenir. Çok sayıda çalışma göstermiştir ki, yüksek sistemik demir seviyesi ile artmış enfeksiyon riski arasında bir korelasyon vardır. Demire bağlı enfeksiyonlarla mücadele etmek için, mevcut demir havuzunu azaltmanın çekici bir strateji olması beklenmektedir. Doğrudan demir şelasyonu ve hepsidin veya BMP/IL-6 sinyallemesinin hedeflenmesi, bulaşıcı hastalıklarda bir tedavi olarak hizmet edebilir. Dahası, gram-negatif bakterilerin demir sekestrasyon mekanizmasını özel olarak ele almak için, sideroforlara konjuge edilmiş antibakteriyel ilaçlar test edilmiştir ( İdrar yolu enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılabilen Sefalosporin ilaç ailesine ait ilaç adayı sefiderokol, faz 2 klinik çalışmasını tamamlamıştır ).
SARS-CoV-2 patofizyolojisinde : Demir metabolizması açısından, hemoglobinopati ve hiperferritineminin ilerlemesini hızlandırdığı öne sürülmüştür. SARS-CoV-2’nin eritrositlere bağlandığı ve oksijen eksikliği durumuna neden olan hemoglobin denatürasyonunu indüklediği gösterilmiştir. Dahası, COVID-19 hastalarının hiperferritinemik durumu artan bir ölüm riski ile ilişkilidir, ancak hiperferritineminin ilerleyici hastalık için bir biyobelirteç görevi görüp görmediği veya bir enfeksiyon nedeni olarak kabul edilip edilemeyeceği henüz net değildir.
Makrofajlar içindeki aşırı demirin,pro-inflamatuar bir süreç başlattığı ve ateroskleroz, steatohepatit ve karaciğer fibrozu gibi hastalıklarda inflamatuar yanıtların oluşmasına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Ayrıca, beta-talasemi gibi demir yüklemeli anemisi olan hastalarda, muhtemelen makrofajlarda bulunan yüksek hücre içi demir düzeyleri aracılığıyla oluşan inflamatuar durumlar ortaya çıkar. Bu gözlemler, demirin makrofaj aracılı inflamatuar yanıtları düzenlediğini göstermektedir.
Ancak, makrofajlarda hücre içi demir düzeylerinde artış olmadığı ve inflamatuar durumlarla bir ilişkisinin bildirilmediği hemokromatozisde durum tam tersidir. Daha önce bakteriyel ve viral enfeksiyonları desteklemede demirin rolü hakkında bahsedilen kavramlarla birlikte, bu içgörüler, demir düzeylerinin farmakolojik olarak azaltılmasının inflamatuar ve bağışıklık yanıtlarını azaltmaya yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.
Demir yüklenmesi ve kanser
Çarpıcı bir şekilde, HH gibi demir yüklenmesi olan hastalarda HCC ( Hepato Sellüler Karsinom )riski 200 kata kadar artmaktadır. Kanser konusunda birbirine zıt sonuçlar da ortaya çıkmıştır. Birkaç çalışmada, örneğin meme, kolon ve prostat kanserinde, kanser insidansında artış olduğunu gösterirken, diğerleri demir yüklenmesinin kanser gelişimi üzerinde hiçbir etkisi olmadığını bildirmektedir.
Programlanmış hücre ölümünden ( Apoptozis ) kaçınmak, kanser belirtilerinden biridir ve kanser başlangıcında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Bu nedenle, kanser tedavisinde önemli bir odak noktası hücre ölümü mekanizmalarının yeniden aktif hale getirilmesi olmuştur.
Ferroptozis, ROS ve lipid peroksidasyon indüksiyonu ile aracılık edilen apoptotik olmayan hücre ölümüdür. Demirin kendisi de dahil olmak üzere çeşitli maddeler ferroptozu teşvik eder.
Ayrıca, HCC, tiroid kanseri ve ileri böbrek kanseri tedavisi için onaylanmış bir tirozin kinaz inhibitörü olan sorafenib, hücresel sistein alımını inhibe ederek ferroptotik aktivite gösterir. Sistein, glutatyonun bir yapı taşıdır ve ROS’a karşı hücresel savunma mekanizmasının bir parçasıdır.
Kararsız demir havuzunu artırmanın ve ROS üretimini başlatmanın alternatif yolları, ferritin yıkımının uyarılmasıdır; bu süreç ferritinofaji olarak bilinir. Örneğin, ferritinin L-zinciri veya H-zinciri küçük saç tokası RNA (shRNA) ile hedeflenmesinin kanser kök hücrelerinin büyümesini azalttığı gösterilmiştir. Ferritinofaji ile ilişkili bir diğer ferroptozis stratejisi, ferritinin lizozoma taşınmasını sağlayan NCOA4’ün yukarı regülasyonunu içerir, bu da ferritinin parçalanması ve demirin serbest kalmasıyla sonuçlanır.
Demirin kanserdeki rolü ve terapötik potansiyeli büyük ölçüde tümör evresine bağlıdır. Oksidatif fosforilasyon ve DNA sentezinde rol alan enzimler için gerekli demiri sağlayarak çoğalmayı artırabilir. Tersine, aşırı demir ayrıca ROS oluşumunu katalize edebilir ve ferroptozu indükleyerek hücre ölümüne yol açabilir ve potansiyel olarak güçlü bir terapötik strateji sağlayabilir.
Erken evrelerde, aşırı demir hastalığı kötüleştirebilir, hücre döngüsü düzensizliğini ve tümör başlangıcını yönlendiren (ek) DNA hasarına neden olabilir. Genel olarak, yukarıda da değinildiği gibi, demirin kanser başlangıcı, ilerlemesi ve tedavisindeki rolü hakkında hala öğrenilecek çok şey vardır ve demirin belirli malignite türleri ve evrelerindeki rolünü açıklamak için sistematik gelecekteki araştırmalara ihtiyaç vardır.
Sonuç :
Demir temel biyolojik süreçlerde yer alır. Bu nedenle demir homeostazının kontrolü çok önemlidir ve demir dengesizliği çeşitli patolojik durumlara yol açar.
Son yıllarda demir metabolizmasını daha iyi anlamada kaydedilen büyük ilerlemelere rağmen, demir eksikliği ve anemi hala önemli küresel sağlık sorunlarıdır. Özellikle intravenöz uygulama için yeni formülasyonlar ve yeni terapötik yollar geliştirilmiştir, ancak kontrollü klinik çalışmalara olan ihtiyaç devam etmektedir. Dahası, hepsidin inhibisyonu yoluyla demir metabolizmasını hedeflemek büyük bir potansiyele sahiptir. Şimdiye kadar umut vadeden klinik öncesi sonuçları yorumlamak ve bunları klinik uygulama için erişilebilir hale getirmek için daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Demir aşırı yüklenmesi enfeksiyon riskinin artmasına, inflamatuar yanıtın artmasına ve hatta kanser riskinin artmasına neden olabilir. Demir aşırı yüklenmesi ayrıca ferroptozu tetikler ve bu da nihayetinde organ yetmezliğine yol açabilir. Birkaç nörodejeneratif bozukluk demir fazlalığıyla ilişkilendirilmiştir, ancak hastalığın nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu büyük ölçüde belirsizliğini korumuştur. Demir şelasyonu veya hepsidin üretiminin farmakolojik stimülasyonu gibi tedavi seçenekleri sistemik demir seviyelerini düşürür ve patolojik etkileri önler.
Referensler :
Trends Pharmacol Sci. 2021 Haziran 2;42(8):640–656. doi: 10.1016/j.tips.2021.05.00 Demir metabolizması: Patofizyoloji ve Farmakoloji . Karolin Roemhild ve ark.
