Okuyucuya özel not : Bu kısımda İKİNCİ BÖLÜM  ( Klinik Laboratuvarların, doğruluk ve geçerlilik değerlendirmeleri ; İKİNCİ BÖLÜM ( Likelihood Ratios, Fagan Nomogramı, Bayes Teoremi ) ) diye size sunulan kavramları  daha iyi anlayabilmek için, öncelikle Klinik Laboratuvarların, doğruluk ve geçerlilik değerlendirmeleri ; BİRİNCİ BÖLÜM ( SE, SP, PPV, NPV ) yazımızı okumalısınız.

LIKELIHOOD RATIOS , OLABİLİRLİK ORANLARI :

Likelihood’lar iki olasılığın birbirine oranıdır. İki olasılık’dan biri : Test sonucunun hastalarda görülme olasılığı olurken ; diğeri ise test sonucunun sağlıklı kişilerde görülme olasılığıdır. Likelihood Ratio ( LR ), HASTA / SAĞLAM oranı ile ifade edilir. Bu oranı hiç aklınızdan çıkarmayın.

LR = HASTA / SAĞLAM

Likelihood Ratios ( LR ), pozitif ( + ) ve negatif ( – ) olmak üzere iki çeşittir. LR (+ ) ve LH ( – ) olarak gösterilirler.

Pozitif Olabilirlik Oranı yani LH ( + ) : Test sonucu pozitif veya patolojik veya yüksek çıkmıştır. LR ( + ),

LR = HASTA / SAĞLAM formülünü hatırlarsak, sonuç LR ( + ) çıkmışsa , bunun anlamı : Bu pozitif sonucun hasta’da görülme olasılığının ( DP, doğru pozitif ), sağlam insanda yani sağlıklı’da görülme olasılığına ( YP, yanlış pozitif ) oranı bize LR ( + ) sonucunu verir. Yani bir nevi LR ( + ) = DP hızı  / YP hızı olur.

LR ( + ) = ( Hasta  / SAĞLAM ) olur, bu da = LR ( + ) = SENSİTİVİTE / ( 1-SPESİFİSİTE ) = SE / ( 1- SP ) olur.

Not : Hasta’yı SE ile, Sağlam’ı SP ile nasıl kolayca eşleştirmemizin nedenini, yazımızın bir önceki BİRİNCİ BÖLÜMÜNDE anlatmıştık. Gerekirse yeniden o konuya göz atabilirsiniz.

LR ( + ) = SE / ( 1- SP ) demek, çıkan pozitif sonucun; hastalardaki oranının, sapasağlam kişilerde olma oranına bölümüdür ( Pozitif Olabilirlik Oranı ).

LR ( – ) = ( 1- SE ) / SP  demek, çıkan NEGATİF sonucun; hastalardaki oranının, sapasağlam kişilerde olma oranına bölümüdür ( Negatif Olabilirlik Oranı ).

LR de tıpkı SE ve SP gibi hastalığın prevalansından etkilenmezken, hatırlayacağınız gibi PPV ve NPV hastalığın prevalansından etkilenir.O nedenle test performansını değerlendirmede LR’ler çok üstündür. Prevalansdan etkilenmedikleri için LR sonuçları, başka popülasyonlarda da kullanılabilirler. LR’yi değiştirebilen durum ise EŞİK DEĞER’in değişmesidir. LR tanısal doğruluk sağlar. LR, tanısal doğruluğu güvenle belirler. LR ile EŞİK DEĞER birbiri ile doğru orantılıdır.

LR = ( Hasta  / SAĞLAM ) demek = LR = SENSİTİVİTE / SPESİFİSİTE demektir. Tanısal doğruluk için LR ( + ) yüksek, LR ( – ) düşük olmalıdır. Zaten formüle de dikkat ederseniz LR ( + ) ‘de, pay kısmında tam olarak SE varken, payda kısmında SP vardır ama mümkün olduğunca azalması için 1-SP şeklinde vardır. Böylece payda ne kadar az ise, LR ( + ) de o kadar yüksek değerde bulunur.

LR ( – ) formülünde ise yine aynı pay ve payda vardı ( üstte hasta, altta sapasağlam ) fakat üstteki hasta, 1’den çıkarılmış şekilde vardır. Yani 1-SE şeklinde vardır, çünkü LR(-)’de pay düşük olmalıdır.

Klinisyen hastayı muayene eder, testler öncesi hasta hakkında bir kanaat edinir. Fakat bu kanaati, LR değeri sayesinde test sonrası isabetli olacak şekilde değişebilir. Tüm LR ‘ler için bir karar değer skalası vardır.

Bir total Ig E testinin 2×2 tablosundan aldığımız verilerle,  hesaplamalarında SE % 90, SE % 60 bulunduğunu varsayalım. Şİmdi bu değerler ile LR değerlerini hesaplayalım :

LR ( + ) = SE /  ( 1 – SP )   ise : LR ( + ) = 0.90 / ( 1 – 0.60 ) olur.   sonuçta bu hesaptan LR ( + ) = 2.25 bulunur.

LR ( – ) = ( 1 – SE ) /  SP   ise : LR ( – ) = 0.10 / 0.60 olur.   sonuçta bu hesaptan LR ( – ) = 0.16 bulunur.

LR ( + ) = 2.25 demek : Yukarıdaki tanı koyma kriterine baktığımızda Orta dereceye daha yakın demektir. Yani Tanı koyma ölçeğinde ORTA derecede bir testtir.

LR ( – ) = 0.16 demek : Yukarıdaki tanı dışlama kriterine baktığımızda iyi ile çok iyi arasında ama iyi’ye daha yakın tanı dışlama yapabilen bir kit demektir. Yani Tanı dışlama ölçeğinde iyi derecede bir testtir.

FAGAN NOMOGRAMI :

Her klinisyen hekim, kendisine tanı ve tedavi için başvuran hastası hakkındaki kararını, olasılıkların gücü ve bileşkesiyle verir. Bu bileşkenin oluşabilmesinde : Hastanın şikayetleri, anamnezi, risk faktörleri, hastalığın prevalansı, hastanın muayene bulguları, yapılan testin LR değeri gibi bir çok parametre, karar verdirerek hekimin teşhis koymasına olanak tanır. Yukarıda verilen IgE testinin hesaplamalarında ortaya çıkan LR 2.25 değerini ve test öncesi olasılık değeri olan % 90 ‘ı ( SE ), aşağıdaki fagan nomogramına yerleştirelim. Sonra aşağıda görüldüğü gibi bu iki değeri bir düz çizgi ile birleştirelim ve çizgiyi aşağıda görüldüğü gibi, test sonrası olasılık çizgisini kestirecek şekilde uzatalım, kestiği değer aşağıda görüldüğü gibi test sonrası olasılık değeridir ( % 97 ). Bulunan bu % 97 değeri, %90 başlangıç değerinden çok fazla değildir ( % 97- % 90 = % 7 ). Çünkü LR ( + ) değeri de çok düşüktür ( 2.25 ).Bu durumda bu Ig E testi, bu hastada çok faydalı değildir.

Fagan Nomogramında ; test öncesi olasılık ( pre test probability ) ve LR birleştirilerek, test sonrası olasılık belirlenir ( post test probability ). Fagan Nomogramı ; eğer bir testin tanısal doğruluğu yüksekse yani LR ( + ) yüksekse, test sonrası hastalık olasılığının belirlenmesine veya hastalığın dışlanmasına önemli katkıda bulunur.Eğer bir testin tanısal doğruluğu düşükse yani LR ( + ) düşükse, test sonrası hastalık olasılığının belirlenmesi çok farketmez, çünkü bu durumda test öncesi olasılıkta fazla bir değişiklik olmaz.

Aslında test öncesi olasılık bir nevi hastalığın prevalansıdır.

Hastanın şikayetleri + hekimin bilgi ve deneyimi + risk faktörleri + prevalans + muayene bulguları vs. Test öncesi olasılığı belirlemektedir. Yapılan test ve hesaplanan LR ile test sonrası olasılık bulunur.

 

Yukarıda örnek verilen IgE testinin hesaplamalarında ortaya çıkan LR  değerinin bu sefer de ( LR + ) 20 olduğunu varsayalım ve test öncesi olasılık değeri varsayalım ki daha düşük ( % 60 ) olsun ve % 60 ‘ı ( SE ), yukarıdaki fagan nomogramına yerleştirelim. Sonra yukarıda görüldüğü gibi bu iki değeri bir düz çizgi ( kalın mavi çizgi ) ile birleştirelim ve çizgiyi yukarıda görüldüğü gibi, test sonrası olasılık çizgisini kestirecek şekilde uzatalım ( kalın mavi çizgi ), kestiği değer aşağıda görüldüğü gibi test sonrası olasılık değeridir ( % 97 ). Bulunan bu % 97 değeri, %60 başlangıç değerinden çok fazladır ( % 97- % 60 = % 37 ). Çünkü LR ( + ) değeri de çok yüksektir ( 20 ).Bu durumda bu Ig E testi, bu hastada çok faydalı olacaktır.

Hastaya isabetli bir teşhis koyabilmek için, öncelikle test öncesi olasılığın yani hekim kanaati ve prevalansın çok yüksek olması ilk şarttır. Daha sonraki aşamada : LR yani olabilirlik oranının da çok yüksek olması gerekir ( > 10 ). Bu durumda teşhis isabeti son derece yükselir. Yukarıdaki örneklerde de bu durum izah edilmiştir.

Hatta test öncesi hastalığın olma olasılığı çok yüksek ise, LR hesap etmeye bile gerek kalmaz. Çünkü çıkan test sonrası olasılığın , tanıya katkısı çok az olmaktadır. Test öncesi hastalık olasılığı düşük ise, mutlaka LR ve Fagan nomogramı kullanılmalıdır. Bu durumda LR yüksek ise, tanı konulmasına test sonrası olasılık da daha çok yardımcı olur. Test öncesi olasılık düşük ise fagan nomogramı gereklidir. Burada belirleyici olan LR’dir.LR aslında, hasta olanların hasta olmayanlara ( sapasağlam olanlara ) göre kaç kat beklendiği gibi olacağını ifade eder.

Olabilirlik Oranlarında düşünülen durumun gerçekten oluşması RULE IN , LR > 1 ; düşünülen durumun gerçekten oluşmaması RULE OUT , LR < 1 olur. Bu rakamlar ilgili testin gücünü söyler ve bildirir.

BAYES TEOREMİ :

Bayes teoremi nedenler olasılığıdır. LR’ler BAYES TEOREMİ’ne göre : Pre test olasılıktan, post test olasılığın hesaplanmasında kullanılırlar.Fakat bunun için olasılıklar ODDS oranına çevrilmelidir. ODDS : Oranlar. 

ODDS yani oranlar’ın olasılıkla basit bir ilişkisi vardır . Olasılık 0 ile 1 arasında bir sayı olarak ifade edildiğinde, olasılık p ile oranlar arasındaki ilişkiler aşağıdaki gibidir. Olasılığın yüzde olarak ifade edilmesi gerekiyorsa, bu olasılık değerlerinin %100 ile çarpılır (  ODDS oranı = Olma / Olmama ).

ODDS oranı, belli bir hastalığın, var olma olasılığının, OLMAMA olasılığına oranıdır. Hastalığın popülasyondaki PREVALANS’ının göstergesidir.

” X, Y’de “ olasılığın p = X / Y olduğu anlamına gelir .

” X’ten Y’ye doğru “  ifadeleri olasılığın p = X / ( X + Y ) olduğu anlamına gelir .

” X’e karşı Y “ ifadesi olasılığın p = Y / ( X + Y ) olduğu anlamına gelir . vs.

  Örnek verelim : X ön koşullu A olayı için, olasılık değeri B olsun. A ön koşullu X olayı için, olasılık değeri C olsun. Bu durumda B ile C arasında bir ilişki vardır ( Bayes ).

(  ODDS oranı = Olma / Olmama ) 

Dİagnostic ODDS Ratio ( Tanısal ODDS oranı, DOR ) : DOR = Olma / Olmama 

Bu durum Pozitif Olabilirlik Oranı’nın ( LR + ), negatif olabilirlik oranına ( LR – ) oranıdır.

Örnek bir problem çözelim : Erkek, 75 yaşında bir hastada 1.3 cm3 hacim büyüklüğünde prostat tesbit ediliyor. Bilinen bilgilere göre bu büyüklükte bir prostat bezinde PROSTAT KARSİNOMASI olma olasılığı % 8‘dir( 8 / 100 = 0.08 ). ODDS oranı nedir ? Aşağıdaki tablodaki en altta yazılan formülü uygularsak :

ODDS = 0.08 / ( 1–0.08 ) bağıntısına yazarız , 0.08 / 0.92 = 8/92 = 1/11.5 bulunur.

ODDS = 0.086 bulunur.

Başka bir örnek verelim : PSA değeri 4-10 ng/ml arasında çıkan hastalara, bu değerlerdeki BENIGN PROSTAT HİPERTROFİSİ’ne Ürolog Dr. US istiyor. Yapılan TRANSREKTAL US ile POZİTİF SONUÇ alıyor.Böylece elinde 2 test pozitif oluyor ( PSA ve TR-US ). Şimdi bir üçüncü test’e daha ihtiyaç var : Biyopsi ve Patoloji sonucu. İşte bu patoloji sonucu, önceki iki sonucu geçersiz kılabilir, bu olasılık var.Yani patoloji sonucu negatif çıkarsa, önceki iki sonuç YP ( yalancı pozitif ) durumuna düşecektir.

Bu hastada PROSTAT CA OLASILIĞI NEDİR ? Önce genel bir oran olan prevalans’a bakılır : PSA > 4 ng/ml ( mikrog / L ) ise PROSTAT CA olasılığı % 17 ‘dir. Bu genel bir orandır. Bu gurup içinde PSA’sı 4.1 ng / ml olan da vardır, PSA’sı 20.2 ng/ml olan hasta da vardır.Yani hepsi vardır.

BİR PROBLEM ÇÖZELİM : 

PSA 4 ile 10 ng/ml ( mikrog / L )arasında ise biyopsi sonucu PROSTAT CA olasılığı % 12 ‘dir. Bu genel bir orandır. Bu gurup içinde PSA’sı 4.1 ng / ml olan da vardır, PSA’sı 9.9 ng/ml olan hasta da vardır.Yani hepsi vardır.

 İzleyeceğimiz yol şudur : 

1. Hastaya TRANSREKTAL US yapılmadan önce Prostat CA varlığı için ODDS

yani Pre Test ODDS hesaplarsak :

ODDS = 0.12 / ( 1- 0.12 ) ;  ODDS = 0.12 / 0.88  ;  Buradaki 0.12 değeri hastalığın kanser olma olasılığıdır, 1- 0.12 = 0.88 ise kanser OLMAMA olasılığıdır ( 1 – Olasılık ). Bu durumda ODDS = 0.12 / 0.88 = 0.14 bulunur. Yani % 14 bulunur ( Pre Test ODDS ).

ODDS = % 14

 TRANSREKTAL US sonucunun Prostat CA varlığı için olabilirlik ( LR ) oranını hesaplayalım : Pretest bilgilerine göre SE % 92, SP % 50‘dir.

2. Pozitif Olabilirlik Oranı ( LR + ) = SE / ( 1-SP )  formülünden LR ( + ) = 0.92 / 1– 0.50 olur,

sonuçta LR ( + ) = 1.84 bulunur.

Bu yeni bilgi ( LR (+) = 1.84 ) de eklendikten sonra, POST TEST ODDS oranını hesaplayalım :

3. Post TEST ODDS oranı = pre test ODDS oranı x LR   formülünden Post test ODDS‘u bulmak.

Post TEST ODDS oranı = 0.14 x 1.84 = 0.252 bulunur.

4. Bulduğumuz ODDS oranı ( 0.252 ), OLASILIK haline nasıl gelir ? 

OLASILIK = Post test ODDS oranı / ( 1 + Post test ODDS  oranı ) = 0.252 / 1.252  = 0.2 = % 20 ;

Bu % 20 şu anlama geliyor : Her iki test pozitif olsa ( TR-US ve PSA ) bile, biyopsinin de patoloji sonucunun pozitif gelme olasılığı % 20‘dir. 

Dikkat edilirse önce PRE TEST ODDS bulunur, ardından Pozitif Olabilirlik LR ( + ), sonrasında Post Test ODDS ve en sonunda da OLASILIK bulunur.

1. PRE TEST ODDS : Olasılık / 1 – Olasılık

2.Pozitif Olabilirlik LR ( + ) : SE / 1 – SP

3. Post Test ODDS : pre test ODDS oranı x LR 

4.OLASILIK : Post test ODDS oranı / ( 1 + Post test ODDS  oranı )

 

Başka bir örnek verelim : D-Dimer testi POZİTİF ise, Akciğer embolisi OLASILIĞI nedir ? Pre test olasılık : % 28 olsun. D-Dimer testinin SE oranı % 90, SP oranı da % 95 olsun.

1. PRE TEST ODDS : Olasılık / 1 – Olasılık ;  = 0.389 buunur.

2.Pozitif Olabilirlik LR ( + ) : SE / 1 – SP = 18 bulunur.

3. Post Test ODDS : pre test ODDS oranı x LR  = 7 bulunur.

4.OLASILIK : Post test ODDS oranı / ( 1 + Post test ODDS  oranı ) = % 87.5 bulunur.

Pre test ODDS oranı = OLASILIK / ( 1- OLASILIK ) ; ODDS oranı = SE / ( 1- Pre test Olasılık ) = 0.90 / ( 1 – 0.28 ) = ODDS oranı = 0.389 bulunur.

Önemli not : Olasılık olarak SE’nin alındığına dikkat ediniz. Ayrıca ( 1 – Olasılık ) olarak da ( 1 – Pre test olasılık ) alındığına dikkat ediniz.

Olabilirlik hesaplarsak ;

LR ( + ) = SE / ( 1- SP )  = 0.90 / ( 1 – 0.95 ) = 18 bulunur.

LR ( + ) = 18 ; Bundan sonra son olarak da test SONRASI ODDS oranını hesaplarsak :

POST TEST ODDS oranı = Pre TEST ODDS oranı x LR

POST TEST ODDS ORANI = 0.389 x 18 = 7.0 bulunur.

Bu da yeterli değil, çünkü post test ODDS oranı da OLASILIĞA dönüşmelidir :

OLASILIK = OLASILIK / ( 1 + OLASILIK )  = 7 / ( 1+ 7 ) = 7/8 = 0.875 = % 87.5 bulunur.