Aziz Sancar, 2015 yılında hücrelerin hasarlı DNA’yı nasıl onardığını ve moleküler düzeyde genetik bilgiyi nasıl koruduğunu ortaya açıkça çıkarmak için yaptığı bilimsel çalışmasıyla Nobel Kimya Ödülü almıştı. 2025 yılının ağustos ise beyin kanseri tedavisiyle ilgili büyük bir umut ışığı olabilecek yeni çalışma bilgisini paylaştı. Sancar ve ekibi beyin kanseri tedavisinde devrim yaratacak EdU (5-etinil-2’-deoksiüridin) adlı molekülün sinir hücrelerine zarar vermeden beyindeki tümörlerin tedavisinde kullanılabileceğini gösterdi.

Prof Dr. Aziz Sancar, The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dergisinde yayınlanan çalışmalarındaki keşfini ”çok şaşırtıcı ve büyük bir tesadüf olarak ” nitelendiriyor. Bütün büyük keşifler de, başka bir şey üzerinde çalışılırken, ilgisi olmadığı düşünülen başka bir şeyin keşfi ile,  tesadüfen ortaya çıkmamış mıdır ? İnsanlığın yararına bu tesadüf keşif, tedavisi çok zor olan glioblastoma adlı beyin tümörü için önemli bir umut ışığı olacak gibi görünüyor, tüm bilim çevreleri de böyle düşünüyor. Aşağıda EdU (5-etinil-2’-deoksiüridin) ismiyle tanınan kimyasal ve sentetik maddenin, DNA’daki bazlardan TİMİN ve TİMİDİN ile olan moleküler benzerliği görülmektedir.

Yıllardır DNA’nın onarım sistemi üzerinde çalışan Aziz Sancar ve ekibinin tesadüfen bulduğu keşif : EdU molekülünün, bozulmamış DNA’da, DNA hasarlıymış gibi davrandığını ve onarım mekanizmasını harekete geçirdiğidir.

Nedenini araştırmak için EdU molekülünü ve DNA’sı hasar görmemiş hücreleri bir besin ortamına koydular. Araştırmada EdU molekülünün DNA’yı, ultraviyole ışıktan, sigaradan ve DNA’yı değiştiren kemoterapi ilaçlarından kaynaklanan çoğu hasarı onaran ve eksizyon onarımı (kısa bir hasarlı
DNA dizisinin çıkarılmasını ve bir yedek ipliğin yeniden sentezlenmesi) adı verilen onarım mekanizmasını tetikleyecek şekilde değiştirdiği tespit edildi.

Araştırmacılar, EdU’nun neden olduğu eksizyon onarımını yüksek çözünürlükte haritalayınca,
bunun genom boyunca gerçekleştiğini ve görünüşe göre tekrar tekrar meydana
geldiğini buldular.

Her yeni onarım zincirinin EdU içermesi ve bu sayede onarım yanıtının yeniden tetiklenmesi bunun kanıtıydı. Diğer bir deyişle, EdU molekülü tarafından tetiklenen bu onarım mekanizmasıyla yerinden edilen molekül serbest kaldığında tekrar genoma giriyor, hücre onu tekrar kesip çıkarıyor ve bu döngü EdU ile baş edemeyen hücre ölünceye (apoptoz) dek bu şekilde devam ediyordu.

Prof Dr. Aziz Sancar, EdU molekülünün orta derecede toksik olduğunu belirtmiş, bu toksik etkinin mekanizmasının hala bir gizem olduğunu da belirtmiş, fakat bu son keşif ile artık hücreyi nasıl öldürdüğünü ortaya çıkarmıştır.

EdU’nun bu hücresel toksisitesi olması kanser hücreleri için iyi bir silah olarak kullanılabilmesine de olanak tanıyacaktır, EdU’nun ilave olarak kan-bariyerini geçme yeteneğinin de olması, yetişkinlerde beyin kanserlerinin tedavisi için potansiyel bir aday olarak değerlendirilmesine yol açmıştır.

Prof Dr. Aziz Sancar, çok önemli bir sonuç daha çıkarıyor : DNA’yı etiketlemek için EdU’yu kullanan araştırmacıların, bundan böyle EdU’nun eksizyon onarımını tetiklediğini de hesaba katmaları gerekecektir.

Prof Dr. Aziz Sancar, EdU’nun sözü edilen özellikleri sayesinde etkili bir beyin kanseri ilacı
geliştirmede rol oynayabileceğini düşünüyor. Çünkü EdU, kemoterapi ilaçlarının aksine kan-beyin bariyerini aşarak beyne kolayca ulaşabiliyor.

Ayrıca, EdU, DNA’ya yalnızca aktif olarak bölünen hücrelerde dahil oluyor, oysa beyinde çoğu sağlıklı hücre bölünemiyor. EdU bu sayede bölünmeyen sağlıklı beyin hücrelerini korurken hızlı bölünen kanserli beyin hücrelerini öldürebilir.

Şimdi sırada keşfin fareler üzerinde test edilmesi var. Fare testlerinin iki yıl süreceği öngörülüyor.Prof. Dr. Aziz SANCAR’ın hedefi, EdU’nun antikanser ajanı olarak özelliklerini araştırmak.

EdU, DNA’nın yapı taşlarından biri olan timin’in bir analogu (kimyasal taklidi) olarak sentezlenen ve 2008’den bu yana bilim insanlarının DNA’yı etiketlemek için moleküler biyoloji deneylerinde en yaygın kullandıkları moleküllerden biri. Diğer timin analoglarının sahip olmadığı bazı özellikleri
sayesinde EdU belirli deneylerde özellikle tercih ediliyor. Örneğin, floresan prob moleküllerinin sıkıca bağlanacağı uygun bir kimyasal “tutamak”a sahip olması nedeniyle hücre bölünmesi sırasında, DNA replikasyon süreci çalışmalarında, DNA’yı etiketlemek ve izlemek için yapılan çalışmalarda nispeten kolay ve verimli bir şekilde kullanılabiliyor.
Her hastada aynı etkiyi yapmasa da, tamamen tedavi olan hastalar olsa da, Glioblastoma ( GBM ) beyin tümörleri en agresif tümörlerden biridir. Tedaviye rağmen glioblastomlu bir hastanın ortalama ömrü bir buçuk – 2 yıldır. Glioblastoma hastalarının sadece %5’i 5 yıl daha yaşayabilir. Hastanın tedaviye rağmen kısa zamanda hayatını kaybetmesinin nedeni aslında, hâlihazırda kullanılan kemoterapi ilaçlarının malesef kan-beyin bariyerini geçememesi ve etki gösterememesidir.

Bu kanser türü eskiden yaklaşık 100.000 kişide 1’de görülürken son yıllarda muhtemelen elektronik haberleşme ve çevremizdeki teknik cihazların her geçen gün artması nedeniyle, bu oran 100.000’de 3,5’a yaklaştı. Nüfusun yaşlanması, hava kirliliği, ağır metallere maruz kalma ve geçmişe göre teşhis olanaklarının gelişmesi bu yükselişin etkenlerinden diğer öne çıkanları. Avrupa ve Kuzey Amerika’da daha sık görülen hastalık, erkeklerde kadınlara göre daha sık görülüyor.

Glioblastom (GBM), onkoloji pratiğinde karşılaştığımız en agresif, en hızlı ilerleyen ve ne yazık ki tedaviye en dirençli beyin tümörüdür. Standart tedavilerimiz olan cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiye (Temozolomid) rağmen, tümör hücreleri adeta bir bukalemun gibi şekil değiştirerek hayatta kalmanın bir yolunu bulur ve hastalık sıklıkla nüks eder. Bu durum, hem hastalarımız hem de biz hekimler için büyük bir çaresizlik kaynağıdır.

Ancak bilim, çaresizliği kabul etmez. Hepimizi gururlandıran, 2015 Nobel Kimya Ödülü sahibi hocamız Prof. Dr. Aziz Sancar ve aralarında Hümeyra Kaanoğlu ile Yasemin K. Akyel gibi Türk bilim insanlarının da bulunduğu ekip, 31 Aralık 2025’te yayımladıkları çalışmayla kuralları yeniden insanoğlunun hayatta kalmasına programlayabileceklerini tüm dünyaya deklare ettiler..

Bu çalışma, sadece yeni bir ilaç kombinasyonu önermiyor; kanser hücresinin kendi DNA tamir mekanizmasını ona karşı bir silaha dönüştüren, biyolojik olarak kusursuz kurgulanmış bir “tuzak” kuruyor. İşte bu tuzak “Nafile Döngü” (Futile Cycle) olarak adlandırılıyor.

Temozolomid (TMZ): Glioblastom tedavisinin standart kemoterapisidir. DNA’yı alkilleyerek hasar verir, ancak tümörler buna zamanla direnç geliştirir.

EdU (5-ethynyl-2′-deoxyuridine): DNA’nın yapı taşı olan “Timidin”in bir taklididir (analog). Kanser hücresi bunu DNA’sına eklediğinde, kendi sonunu hazırlayan süreci ( APOPTOZİS ) başlatmış olur.

Nafile Döngü (Futile Cycle): Hücrenin EdU’yu DNA’ya eklemesi, onarım sisteminin bunu kesip atması, hücrenin boşluğu tekrar EdU ile doldurması ve bu işlemin sonsuz bir kısır döngüye girerek hücreyi enerji kaybından öldürmesidir.

Kan-Beyin Bariyeri (BBB): Beyni zararlı maddelerden koruyan ancak ilaçların tümöre ulaşmasını da engelleyen biyolojik duvarı, EdU’nun geçebilmesi tedavinin başarısı için önem arzeder.

1. Klinik Problem: Neden Glioblastom Tedavisinde Zorlanıyoruz ?

Glioblastom tedavisindeki ilk akla gelen ilaç olan Temozolomid (TMZ), DNA’da hasar oluşturarak tümör hücresini ölüme sürükler. Ancak kanser hücreleri, hayatta kalmak için direnirler, çaba gösterirler :

• MGMT Enzimi: Metil Guanin Metil Transferaz enzimi, hücreyi DNA hasarına karşı korur ve onarır. Onarırken hasarlı kısmı, kendi üzerindeki SİSTEİN amino asidine transfer eder, böylece kendini de geri dönüşümsüz inaktif yapar yani intihar eder. MGMT, bir atımlık baruttur, bir onarma yapar ve intihar eder. MGMT aslında mutasyonları önleyici bir enzimdir. Bazı tümörlerdeki bu MGMT enzimi, TMZ’nin yarattığı hasarı tamir eder ve onarır.

• Genomik Heterojenite: Tümör içindeki her hücre aynı değildir; bazı “klonlar” tedaviye doğuştan dirençlidir ve nüksü başlatır.

• Kan-Beyin Bariyeri: Çoğu güçlü kemoterapi ilacı, beyni koruyan bu zırhı delip tümöre ulaşamaz.

2. Stratejik Silah: “Nafile Döngü” Mekanizması

Prof. Dr. Aziz Sancar ve ekibinin geliştirdiği strateji, kanser hücresini kendi silahıyla vurur. EdU molekülü, bir “Truva Atı” gibi çalışır.

Mekanizma Nasıl İşliyor?

Sonuç: TMZ bir koldan, EdU diğer koldan saldırarak “Çift Yönlü Kuşatma” uygular ve hücre ölür.

Umut ışığı olan çalışmanın fare deneyleri sonuçları : 

• Kan-Beyin Bariyerini Geçiş Başarısı: EdU’nun Kan-Beyin Bariyerini (BBB) geçerek doğrudan beyindeki tümör dokusunda biriktiği kanıtlandı.

• U87 Modeli: Kombinasyon tedavisi (TMZ+EdU), plasebo grubuna göre yaşam süresini %130 oranında artırdı.

• GBM8 Modeli (Kür Başarısı): Hasta ( fare ) kaynaklı bu modelde, sadece TMZ alan farelerin %60’ında tümör nüks ederken; TMZ + EdU alan farelerin %100’ü çalışma sonunda hayattaydı ve tümörsüzdü. Bu, onkolojide nadir görülen “Tam Yanıt” (Complete Response) başarısıdır. t

DİKKAT !  :  Canlı Hasta Dokusunda Test (Ex Vivo) :

Ameliyathaneden çıkan canlı hasta tümör dokuları laboratuvarda yaşatılarak ilaçlara maruz bırakıldı. Bu ilem sonucu 4 farklı hastadan alınan tümörlerin tamamında kombinasyon tedavisi etkili oldu. Bazı hastalarda etki “toplam” (additif) iken, bazılarında “katlamalı” (sinerjistik) bulundu. Bu, tedavinin kişiselleştirilebilir olduğunu gösteriyor.

4. Bu tedavi güvenli mi ? , önce insan hayatı ! Tedavi Toksik mi ?

 Çalışmada yapılan detaylı toksisite analizleri umut vericidir:

• Hedef Organlar: Hızlı bölünen hücrelerin olduğu ince bağırsak ve dalakta hafif, geçici hasar görüldü.

• Geri Dönüşümlü: Tedavi kesildikten sonra dokular kendini tamamen yeniledi. Kalıcı bir hasar bırakmadı.

• Sistemik Güvenlik: Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında toksisite saptanmadı. Farelerin kiloları ve kan değerleri normale döndü.

5-Etinil-2′-deoksiüridin ( EdU ), bölünen hücrelerin DNA’sına dahil olan bir timidin- timin  analoğudur.

EdU, aslında hücre kültüründe DNA sentezini test etmek ve DNA sentezi geçirmiş embriyonik, yenidoğan ve yetişkin hayvanlardaki hücreleri tespit etmek için rut,nde kullanılan bie kimyasal sentetik maddedir.Yüksek dozlarda sitotoksik olmakla birlikte, molekül uzun zamandan beri çoklu biyolojik sistemlerde çoğalan hücreleri izlemek için yaygın olarak
kullanılmaktadır. (https://en.wikipedia.org/wiki/5-Ethynyl-2%27-deoxyuridine)

Prof. Dr. Aziz Sancar tarafından yapılan bir araştırmada, bozulmamış sağlam hücrelerin bulunduğu besi ortamına EdU molekülü konulduğunda hücre onarım mekanizmasını çalıştırarak bu molekülü durmadan kesip çıkarttığı; çıkarılan molekül serbest kalınca tekrar genoma girdiği, hücrenin onu tekrar kesip dışarı attığı ve bu şekilde süren döngü sonunda EdU ile başa çıkamayan hücrenin öldüğü rapor edildi (apoptoz).

Çalışmanın vurucu kısımlarından biri : Aziz Sancar hocamız tarafından keşfedilen bu mekanizma gelecekte beyin kanserlerinin tedavisinde kullanılabilecektir. Sağlıklı beyin nöronları- hücreleri DNA sentezi yapmadığı ve çoğalmadığı için ; beyin kanser hücrelerinin ise bağımsız olarak hızla çoğaldığını dile getiren Aziz Sancar, bu durumun kan-beyin bariyerini geçebilen özelliği ile EdU molekülünü beyin kanser hücrelerini yok etmek için çok güçlü bir aday haline getirdiğini söyledi.

Kaynaklar :

1. Dr. Özlem Ak , TÜBİTAK Bilim ve Teknik Dergisi,
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2210176119
3. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/08/220823143836.htm
4. https://news.unchealthcare.org/2022/08/scientists-discover-surprise-anticancer-properties-of-common-lab-molecule/

5. Kaanoglu H, Akyel YK, Adefolaju A, et al. Combinatorial treatment of glioblastoma with temozolomide (TMZ) plus 5-ethynyl-2′-deoxyuridine (EdU). Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Dec 31;123(1):e2532187123. doi: 10.1073/pnas.2532187123