by ” Kanser, diğer tüm hastalıklardan daha fazla sayıda ikincil nedene sahiptir. Ancak kanser için bile tek bir temel neden vardır. Kısaca özetlemek gerekirse, kanserin temel nedeni, normal vücut hücrelerindeki oksijen solunumunun yerini, şeker fermantasyonunun almasıdır.”
Dr. Otto H. Warburg
Resim 1 : Kanser hücrelerinde “Warburg etkisi”ni bulan Otto Henrich WARBURG.
Otto Warburg ( 1883, Freiburg , Almanya – 1970, Batı Berlin , Batı Almanya) Alman biyokimyacıydı ve 1931’de fizyoloji veya tıp alanındaki araştırmaları nedeniyle Nobel Ödülü’ne layık görüldü. Warburg, 1931’deki Nobel Ödülü, solunum enzimleri üzerine yaptığı araştırmalar nedeniyle verildi. 1944’te ikinci bir Nobel Ödülü teklif edildi, ancak Adolf Hitler rejimi tarafından ödülü alması engellendi; rejim 1937’de Almanların Nobel Ödülü kabul etmesini yasaklayan bir kararname yayınlamıştı. Warburg ayrıca fotosentezi de inceledi ve kanser hücrelerinin büyümesinin normal hücrelere kıyasla belirgin şekilde daha az oksijen gerektirdiğini gözlemleyen ilk kişi oldu .
Resim 2 : İki Nobel Ödüllü Otto Henrich WARBURG.
Otto H. Warburg, tümörlerin metabolizmasını ve hücrelerin , özellikle kanser hücrelerinin solunumunu araştırdı ve 1931’de “solunum enziminin doğası ve etki şeklinin keşfi” nedeniyle Fizyoloji Nobel Ödülü‘ne layık görüldü. Özellikle, hayvan tümörlerinin büyük miktarda laktik asit ürettiğini keşfetti . Ödül, 1923’ten başlayarak dokuz yıllık bir süre içinde 46 adaylık aldıktan sonra geldi; bunlardan 13’ü, ödülü kazandığı yıl olan 1931’de sunulmuştu.
Warburg, kanser büyümesinin, tümör hücrelerinin enerjiyi (örneğin adenozin trifosfat /ATP) esas olarak glikozun anaerobik yıkımı ( fermantasyon veya anaerobik solunum olarak bilinir) yoluyla üretmesinden kaynaklandığını varsaymıştır. Bu durum, enerjiyi esas olarak piruvatın oksidatif yıkımından üreten sağlıklı hücrelerin aksine bir durumdur. Piruvat, glikolizin bir son ürünüdür ve mitokondri içinde oksitlenir . Bu nedenle, Warburg’a göre kanser, mitokondriyal bir işlev bozukluğu olarak yorumlanmalıdır .
Günümüzde, onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonların malign dönüşümden sorumlu olduğu düşünülmekte ve Warburg’un nedensel olarak düşündüğü metabolik değişikliklerin artık bu mutasyonların bir sonucu olduğu kabul edilmektedir.
Kanser hücrelerinden alınan çekirdeklerin normal sitoplazmaya ve normal hücrelerden alınan çekirdeklerin kanser sitoplazmasına yerleştirildiği nükleer/sitoplazma transfer deneylerinden elde edilen verilerin yakın zamanda yeniden değerlendirilmesi, kanserde metabolizmanın ve tümör baskılanmasına yardımcı olan mitokondrinin rolünü desteklemektedir. Warburg’un hipotezi, bilim camiasını kanser metabolizması alanını daha fazla araştırmaya teşvik etmiştir.
Resim 3 : TCA siklusunu bulan KREBS.
Warburg’un laboratuvarında çalışan ve aralarında Sir Hans Adolf Krebs’in de bulunduğu üç bilim insanı, ilerleyen yıllarda Nobel Ödülü’nü kazandı. Krebs, diğer keşiflerinin yanı sıra, sitrik asit döngüsünün (veya Szent-Györgyi-Krebs döngüsünün) tanımlanmasıyla da tanınır .
Kanser metabolizmasının en benzersiz özelliklerinden biri, “Warburg etkisi” olarak adlandırılan ve kanserin ayırt edici özelliği olan aktive edilmiş aerobik glikolizdir. Aktive edilmiş anaerobik glikolizden kaynaklanan asidik bir tümör mikroçevresi (TME), kanser ilerlemesi ( progresyon ), çoklu ilaç direnci ( MDR )ve bağışıklık sisteminin kaçışı ile ilişkilidir.
Çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalar, bikarbonat gibi alkalileştirici ajanlarla asidik TME’nin nötralizasyonunun kanser ilerlemesini baskıladığını ve kanser karşıtı ilaç yanıtları için potansiyel bir fayda sağladığını bildirmiştir. Klinik ortamlarda, alkalileştirici etkiler yalnızca alkalileştirici ajanlarla değil, aynı zamanda belirli bir diyetin uygulanmasıyla da elde edilmiştir.
Bir epidemiyolojik çalışma, daha fazla meyve ve sebze ile daha az et ve süt ürününün, vücuttaki alkalileştirici etkiyi yansıtabilecek idrar pH’ında bir artışla ilişkili olduğunu göstermiştir. Ancak, alkali diyet müdahalesinin kanser tedavisinin etkilerini iyileştirip iyileştirmediği henüz net değildir. Ayrıca, alkalileştirme tedavisiyle birlikte hastalara uygulanan kanser tedavilerine ilişkin bugüne kadar çok az klinik rapor bulunmaktadır.
Karikatür 1 : İdrar PH’sı bize çok şey söyler.
Bu derlemede, alkali diyet ve/veya alkalileştirici ajanları içeren alkalizasyon tedavisinin kanser tedavisinde iyileşme sağlayıp sağlamadığı araştırılmaktadır.
pH gradyanının tersine dönmesi, hücre içi alkalizasyon ve hücre dışı ( TME ) asitleşmenin kötü huylu tümörlerde sıklıkla görüldüğüne ve kanser hücrelerinin ilerlemesi, metastazı ve çoklu ilaç direnci (MDR) ile ilişkili olduğuna dair çok sayıda kanıt bulunmaktadır. “Warburg etkisi” olarak da bilinen aerobik glikolizin aktivasyonu, kanser metabolizmasının karakteristik bir özelliği ve kanserin bir ayırt edici özelliğidir.
Şekil 1 : Kanser hücresinde tersine pH gradyanı.
Kanser hücreleri, enerji durumlarını korumak, makromolekül biyosentezini artırmak ve hayatta kalmaları ve büyümeleri için uygun bir hücresel redoks durumu sürdürmek için hızlı adenozin trifosfat (ATP) üretimine ihtiyaç duyarlar.
Aktive edilmiş aerobik glikoliz, redoks dengesini korumak için gerekli olan indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid fosfat ( NADPH ) üretir ve ayrıca hızlı kanser büyümesi sırasında üretilen reaktif oksijen türlerine ( ROS ) karşı koruma sağlamak için bir antioksidan görevi görür.
Karikatür 2 : NADPH, hızlı kanser büyümesi sırasında üretilen ROS’e karşı koruma sağlamak için bir antioksidan görevi görür.
Bu nedenle, oksidatif fosforilasyonla ATP üretiminden glikolizle ATP üretimine geçiş olan aerobik glikoliz, normal oksijen konsantrasyonlarında bile gözlenir. Aerobik glikolizdeki sürekli artış , prekanseröz lezyonların kan kaynağından giderek uzaklaşmasıyla oluşan hipoksiye bir adaptasyon olarak kabul edilir.
Bununla birlikte, son raporlar glikolitik fenotipin, karsinogenezisin erken dönemlerinde, yani doku hipoksisinin gelişmesinden önce meydana gelen kanser hücrelerinin metabolik yeniden programlanmasının önemli bir bileşeni olduğunu göstermektedir.
Aerobik glikoliz ; genetik instabilite, mutasyonlar, anormal gen ifadesi veya değişmiş sinyal yollarından kaynaklanabilir . Artmış glikoliz nedeniyle artan laktat üretimi , hücre dışı tümör mikroçevresinin (TME) asidozuna yol açar. Ayrıca, farklı proton taşıyıcıları tarafından, H + ‘ nın sistemik ekstrüzyonu ve klorür / bikarbonat değiştiricisinden bikarbonat anyonları tarafından kanser hücrelerindeki protonların nötralizasyonu, kanser hücrelerinde pH gradyanını tersine çevirmenin ana mekanizmasıdır.
Kanser hücrelerinden H + ‘nın ekstrüzyonu, Na + / H + değiştirici 1 (NHE1), Na + / K + ATP’az pompası, vakuolar H + – ATP’az (V-ATPaz), H + /Cl- gibi birkaç zarla bağlı proton taşıyıcısı tarafından pozitif olarak düzenlenir , simporter olarak , monokarboksilat taşıyıcı (MCT) ve karbonik anhidraz (CA) görev yapar.
Asidik TME, kanser tedavisine karşı dirence yol açar :
MDR (çoklu ilaç direnci ) derecesi, dış tümör pH’ındaki (pHe) azalma ve iç tümör pH’ındaki (pHi) artış arasında doğrudan bir neden-sonuç ilişkisi bildirilmiştir ve kanser hücrelerinin ters pH gradyanı, malignitenin ilerlemesinde ve geleneksel tedavilere dirençte önemli bir faktör olarak bilinmektedir.
İnsan akciğer tümörü hücreleri üzerinde yapılan bir in vitro çalışma, pHi 7,0‘dan 7,4’e çıktığında doksorubisin direncinde yaklaşık 2.000 kat artış gözlemlendiğini göstermiştir. Dahası, proton çıkarma mekanizmaları aracılığıyla pHe’deki azalma ve pHi’deki artış yalnızca MDR’nin korunmasından değil aynı zamanda apoptozis indüksiyonuna karşı korumadan da sorumludur.
Bir ilaç dışarı akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein, pH’a bağlı bir şekilde düzenlenir ve TME’nin pH’ındaki bir azalma , dışarı akış işlevini artırma potansiyeline sahiptir. Üstelik, zayıf bazik kemoterapötik ilaçların tümörler tarafından alımı, TME’nin pH’ı ve ilacın iyonizasyon özellikleri tarafından büyük ölçüde etkilenir. Yani, asidik bir TME, antrasiklinler (doksorubisin, daunorubisin, mitoksantron, vb.) gibi zayıf bazik kemoterapötik ilaçların hücresel alımını azaltır çünkü zayıf bazik kemoterapötik ilaçlar asidik koşullarda pozitif yüklü olmaları nedeniyle hücre dışı bölmelerde sıkışır.
TME’nin asidik pH’a sahip olması, hipoksik olması ve besin eksikliği gibi özellikleri, kendini yenileme ve çok soylu potansiyel gösteren kanser kök hücreleri ile ilişkilidir ve bu da tümör içinde heterojenliğe yol açarak tedavi direncine ve klinik nükse katkıda bulunur. Asidik TME’nin azalmış kanser karşıtı bağışıklık tepkisi ile ilişkili olduğu da bilinmektedir.
TME’deki laktik asit ; dendritik hücreler, doğal öldürücü hücreler, sitotoksik T hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerini baskılayarak, antitümör bağışıklık tepkilerinin ve kanser bağışıklık kaçışının inhibisyonuna neden olur.
Bir in vitro çalışma, asidik TME’nin hem T hücresi tepkilerinin baskılanması hem de IFN–γ ve TNF–α salgılanmasında azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir ve anti-programlanmış hücre ölümü 1 tedavisinin etkilerinin, melanom fare modellerinde bikarbonat kullanılarak alkalileştirme ile arttırıldığı bildirilmiştir.
Karikatür 3 : Bikarbonat tedavisi ile oluşan Apoptozis, kanseri önler.
Özetle, kanser hücrelerinin TME’sinin pH gradyanının tersine çevrilmesi, MDR’ye ve kanser bağışıklığının azalmasına yol açarak kanser tedavisine dirençle sonuçlanır. Mevcut kanser tedavi stratejileri, kanserdeki pH değişikliklerini ve bunun ilaç tedavilerine duyarlılıkla ilişkisini dikkate almamaktadır ve bu nedenle TME’nin pH düzenlemesini hedefleyen tedavi yaklaşımları, gelecekteki bir tedavi stratejisi olabilir.
Asidik TME’nin alkalileştirilmesine yönelik yaklaşımlar :
TME’nin asidik pH’ını hedef alan iki ana tedavi yaklaşımı vardır.
Bunlardan biri, protonları nötralize etmek için alkalileştirici ajanların uygulandığı tampon tedavisi,
diğeri ise kanser hücre zarında ifade edilen proton dışa akış taşıyıcılarının inhibisyonudur.
Alkalileştirici maddeler :
Kanser hücrelerinin asidik TME’sini nötralize eden tampon terapileri hakkında birkaç çalışma bildirilmiştir. Bikarbonat gibi alkalileştirici ajanlar, in vitro ve in vivo çalışmalarda yaygın olarak kullanılır. Matematiksel bir simülasyon çalışması, sistemik bir pH tamponu olarak oral bikarbonat tüketiminin, harici TME’nin pH’ını artırdığını ve tümör invazyonunu engellediğini göstermiştir.
Karikatür 4 : Hücre dışı alkali olursa tümör invazyonu oluşamaz.
Metastatik meme kanserinin fare modellerinde, bikarbonat uygulamasının TME’nin pH’ını artırdığı, bunun metastazın baskılanması ve sağkalım oranlarında iyileşmelerle sonuçlandığı bildirilmiştir. Ayrıca, asidik TME’nin alkalizasyonunun kanser karşıtı bağışıklık yanıtını iyileştirdiği bildirilmiştir. Yukarıda açıklandığı gibi, melanomun fare modellerinde programlanmış hücre ölümü 1 tedavisinin etkilerinin, bikarbonat tüketimi yoluyla alkalizasyonla artırıldığı gösterilmiştir. Kanser tedavisinde uzun vadeli sodyum bikarbonat tüketiminin güvenliğini araştırmak için sağlıklı gönüllüler üzerinde prospektif bir klinik çalışma yürütüldü ve 90 günlük sodyum bikarbonat tüketiminin (ortanca 0,17 g/kg/gün) uygulanabilir ve güvenli olduğu ve bikarbonat alımının ardından tamponlama etkisi için bir vekil belirteç olarak idrar pH’ında bir artış gözlemlendiği gösterildi.
Ayrıca, alkalize edici bir madde olarak sodyum potasyum sitratın oral yoldan uygulanmasının, HCO−3‘ın Kan ve idrar içindeki konsantrasyonları, idrar pH’ında artışa ve pankreas kanseri ksenograft modelinde asidik TME’nin nötralizasyonuna yol açarak, böylece kanser karşıtı ilaçların (tegafur/gimerasil/oterasil) terapötik etkilerinin artmasına neden olur.
Karikatür 5 : Apoptozis, tümör gelişimini önler.
Proton taşıma inhibitörleri :
NHE1 inhibitörleri
NHE1’in, normal hücrelerin hayatta kalmasında önemli bir rol oynamasının yanı sıra, kanser ilerlemesinde de önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Normal hücrelerde, NHE1 sabit durum dinlenme hücre içi pH’ında hareketsizdir ve yalnızca sitozolik asitleşme üzerine ( Normal hücre faaliyetinde, hücre içi fazla asitleşirse, NHE 1 pompası aktive olur ) aktive olur.
Kanser hücrelerinde, NHE1 dinlenme pH’ında bile aktive olur ve NHE1’in aktivasyonu doğrudan kanser hücrelerinin hücre içi pH’ında bir artışa ve hücre dışı pH’ında bir azalmaya neden olur. NHE1, hücrelerden hücre içi protonları dışarı atan önemli bir plazma membran pompasıdır ve tümör büyümesi ve ilerlemesiyle ilişkilidir.
Şekil 2 : Kanser hücresinde aktif olan NHE 1 pompası.
5-(N-etil-N-izopropil) amilorid, 5-(N,N-dimetil) amilorid, 5-(N,N-heksametilen) amilorid (HMA) ve kariporid gibi amilorid türevleri de dahil olmak üzere birkaç NHE1 inhibitörü vardır. Meme kanseri hücreleri kullanılarak yapılan in vitro ve in vivo çalışmalar, kariporidin doksorubisin duyarlılığını iyileştirdiğini bildirmiştir. Na +/H + değiştirici inhibitörü olarak amilorid ile tedavi edilen metastatik over kanseri olan bir hastanın olumlu sonuçlar gösterdiği bildirilmiştir. Ancak, NHE1 birçok dokuda yaygın olarak bulunduğu ve önemli fizyolojik süreçlerde temel bir rol oynadığı için, NHE1 inhibitörleriyle ilişkili yaşamı tehdit eden yan etki riski vardır.
Kanser tedavisinde NHE1 inhibisyonundan yararlanmak için, tümörlerde NHE1’i seçici olarak hedef alan ilaçlar geliştirmek önemli olacaktır.
CA ( karbonik anhidraz ) inhibitörleri :
CA ; bikarbonat ve proton üretmek için karbondioksiti geri dönüşümlü olarak hidratlamak için bir katalizör görevi görür ve CA izoformları IX ve XII’nin aşırı ekspresyonu kanser ilerlemesi ve metastazında rol oynar. Bu enzimler kanser hücrelerinin hücre dışı pH’ının asitleşmesine katkıda bulunur.
Şekil 3 : Karbonik Anhidraz’ın görevi.
CA IX ve CA XII inhibitörleri potansiyel antikanser ajanlar olarak kabul edilir ve bu inhibitörleri kullanan birkaç klinik çalışma yürütülmüştür. CA IX’e karşı kimerik bir antikor olan girentuximab kullanan bir çalışma bildirilmiştir ve berrak hücreli böbrek hücreli karsinomda nükssüz sağkalım üzerinde önemli bir etki göstermemiştir. Bununla birlikte, alt grup analizi, yüksek CA IX ekspresyonu olan hastaların düşük CA IX ekspresyonu olanlara göre önemli ölçüde daha uzun nükssüz sağkalıma sahip olduğunu göstermiştir.Bu kanserlere dokunmasak daha mı iyi olur acaba ?
MCT ( Mono Karboksilat Taşıyıcı ) inhibitörleri :
Kanser hücrelerinin aktive edilmiş glikolizi, laktatın aşırı üretimine yol açar ve bu da MCT (esas olarak MCT1) aracılığıyla kanser hücre zarından dışarı taşınır. MCT1 ve MCT4 ekspresyonunun kanser hücrelerinin bir özelliği olduğu ve tümör invazivliğine katkıda bulunduğu bildirilmiştir ve bu nedenle bu MCT’ler kanser tedavisi için potansiyel hedeflerdir. MCT1 inhibitörlerinin diffüz büyük B hücreli lenfoma ve Burkitt lenfomaya karşı etkileri üzerine yapılan in vivo ve in vitro çalışmalarda, bu inhibitörlerin hücre içi laktat birikimini ve kanser hücresi çoğalmasını azalttığı bildirilmiştir.
V-ATPaz inhibitörleri :
V-ATPase, kanser hücrelerinden protonları dışarı atan ATP’ye bağımlı bir proton taşıyıcısıdır ve V-ATPase aktivasyonu kanserin ilerlemesini teşvik eder. V-ATPase inhibisyonunun kanser hücresi büyümesini azalttığı ve birkaç in vivo ve in vitro çalışmada apoptozu indüklediği bildirilmiştir. Dahası, H + /K + -ATPazlar olarak hareket eden ve gastrik ülser ve gastroözofageal reflü tedavisinde kullanılan proton pompası inhibitörlerinin (PPI’ler) de V-ATPase’ı inhibe ettiği bilinmektedir.
In vivo ve in vitro çalışmalar, PPI’lerin apoptotik hücre ölümünü indüklediğini ve V-ATPase inhibisyonu yoluyla kemosensitizasyona ve kemorezistansın tersine dönmesine yol açtığını göstermiştir. Nüfus temelli çalışmalar ayrıca PPI’lerle tedavinin meme kanserinin ilerlemesini önleyebileceğini bildirmiştir. Klinik çalışmalar sınırlı olsa da, yüksek doz PPI’larla birlikte kemoterapi uygulanan ileri kolorektal kanserli üç hastada olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Ayrıca, kemoterapi ve PPI kombinasyonuyla tedavi edilen metastatik meme kanserli hastalarda, yalnızca kemoterapiyle tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüde daha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) gözlenmiştir.
Diyet TME’nin pH düzenlemesini etkileyebilir mi?
Diyetin kanser riskiyle ilişkili olduğu bilinmektedir. Dünya Kanser Araştırma Fonu/Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsü, kanser riskini azaltmak için gıda alımıyla ilgili önerilerini şu şekilde bildirmiştir: ‘Tam tahıllar, sebzeler, meyve ve fasulye açısından zengin bir diyet uygulayın’ ve ‘Kırmızı ve işlenmiş et tüketimini sınırlayın’. Alkali bir diyetin kanser riski üzerindeki faydası hala belirsiz olsa da, bir vaka kontrol çalışması, yüksek asit yükü olan bir diyetin akciğer kanseri riskini artırabileceğini bildirmiştir. Ancak, bildiğimiz kadarıyla, gıda alımı ile TME’nin pH’ı arasındaki ilişkiyle ilgili bugüne kadar hiçbir çalışma yoktur. Diğer yandan, vücuttaki asit-baz yükü gıdadan etkilenebilir.
Yiyeceklerin idrar pH’ı üzerindeki etkilerini araştıran bir çalışmada, yiyeceklerdeki asit ve baz öncülleri niceliksel olarak belirlenmiş ve net böbrek asidi atılımını tahmin etmek için potansiyel böbrek asidi yükü hesaplanmış ve etin, potansiyel böbrek asidi yükü +9,5 mEq olarak hesaplanırken, meyvenin -3,1 mEq ve sebzelerin -2,8 mEq olduğu bulunmuştur.
Epidemiyolojik bir çalışma, yüksek meyve ve sebze ile düşük et tüketiminden oluşan alkali bir diyetin idrar pH’ında artışla önemli bir ilişkiye sahip olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, yiyeceklerin alkalileştirici etkisi idrar pH’ında artışa neden olur; ancak alkali bir diyet ile TME’nin pH’ı arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Kanser için alkalizasyon tedavisinin klinik raporları :
Asidik TME’nin pH düzenlemesinin kanser tedavisinin potansiyel bir hedefi olduğu düşünülse de, alkalileştirici ajanların ve proton taşıma inhibitörlerinin kanser üzerindeki etkileri üzerine yapılan araştırmalar çoğunlukla in vivo ve in vitro çalışmalarla sınırlıdır ve kanser tedavisi için alkalizasyon tedavisine ilişkin çok az klinik rapor bulunmaktadır. Bu bölümde, grubumuz tarafından kanser için alkalizasyon tedavisine ilişkin yürütülen bazı retrospektif çalışmaları anlatacağız.
Bu konuda, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonları olan ve EGFR-tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ile tedavi edilen ileri veya tekrarlayan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarında alkali diyetin etkilerini araştıran retrospektif bir çalışmanın sonuçları önemli. Bu çalışmadaki tüm hastalara rutin klinik bakımlarının bir parçası olarak alkali diyeti takip etmeleri talimatı verildi. Bu çalışmada, ortalama idrar pH’ı (n = 11), bol miktarda sebze ve meyve ile minimum miktarda et ve süt ürünü içeren alkali diyetten sonra önemli ölçüde arttı.
Bu, karşılaştırma grubu olmayan ön bir gözlemsel çalışmaydı; ancak bu 11 vakanın olumlu sonuçları alkalizasyon ve EGFR-TKI tedavisinin kombinasyonunun önemini düşündürebilir.
İkinci olarak, tekrarlayan veya metastatik pankreas kanseri hastalarında kemoterapi ile eş zamanlı uygulanan alkalizasyon tedavisinin etkilerini araştırmak için retrospektif bir çalışmanın sonuçları da önemliydi. Alkalizasyon tedavisini kabul eden ileri pankreas kanseri olan toplam 28 hasta, oral sodyum bikarbonat (3,0-5,0 g/gün) içeren alkali bir diyetten oluşan alkalizasyon tedavisi ile tedavi edilmiştir. Alkalizasyon tedavisinin ortalama idrar pH’ını önemli ölçüde artırdığını bulduk. İdrar pH’ı 7,0’dan yüksek olan hastalarda, idrar pH’ı 7,0 veya daha düşük olan hastalara kıyasla önemli ölçüde uzamış bir medyan OS gözlenmiştir (n = 28, 16,1’e karşı 4,7 ay; p < 0,05). Ayrıca, tekrarlayan veya metastatik pankreas kanseri hastalarında alkalizasyon tedavisinin kemoterapi sonuçları üzerindeki etkilerini araştırmak için retrospektif bir vaka kontrol çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmalar, alkalizasyon tedavisinin kemoterapi ile tedavi edilen ileri pankreas kanseri hastalarında daha olumlu sonuçlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Alkalizasyon tedavisinin etkilerini açıklığa kavuşturmak için gelecekte prospektif, randomize bir çalışmaya ihtiyaç vardır.
Üçüncüsü, kemoterapi gören küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında alkalizasyon tedavisinin intravenöz C vitamini tedavisiyle birleştirilmesinin etkilerini araştıran retrospektif bir çalışma yürütüldü. Müdahale grubuna (alkalizasyon tedavisi artı kemoterapiyle birlikte C vitamini tedavisi) atanmayı kabul eden on iki hasta, müdahale tedavisini kabul etmeyen kontrol grubundaki (sadece kemoterapi) 15 hasta ile karşılaştırıldı. Önceki çalışmalarımıza benzer şekilde, müdahale grubunun idrar pH’ı kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede artmıştı. Müdahale grubunda kontrol grubuna kıyasla uzamış bir medyan OS gözlendi (44,2’ye karşı 17,7 ay; p < 0,05). Bu çalışma az sayıda hasta ile yapılan retrospektif bir çalışma olmasına rağmen, alkalizasyon tedavisi kemoterapi alan küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında olumlu sonuçlarla ilişkili olabilir ve ek intravenöz C vitamininin de tedavi sonuçlarını etkilemiş olabileceği düşünülmektedir. Ancak, alkalizasyon tedavisiyle birlikte uygulanan intravenöz C vitamini tedavisinin etkisi henüz netlik kazanmamış olup, daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.
Yukarıda açıklandığı gibi, alkali diyet ve bikarbonat gibi alkalileştirici ajanlardan oluşan alkalizasyon tedavisine ilişkin klinik çalışmalar özetlendi. Alkalizasyon tedavisi mevcut standart kemoterapilerden herhangi biriyle birlikte kullanılabilir ve standart kemoterapilerin sonuçlarını iyileştirebilir. Ancak, bu çalışmalar randomize değildi ve tek bir merkezden az sayıda hastayı analiz eden retrospektif çalışmalardır ve bu nedenle sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır. Dahası, bu klinik çalışmalar küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, pankreas kanseri ve küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalara odaklandı ve diğer kanser tiplerine sahip hastaları araştırmadı.
Ek olarak, grubumuz alkalizasyon tedavisinin idrar pH’ını artırdığı böbrek kanseri, malign lenfoma, mide kanseri ve meme kanseri olan hastalarla karşılaştı ve bu durum olumlu sonuçlarla ilişkili olabilir. Ancak, bunlar yalnızca vaka raporlarıdır ve daha fazla araştırma gerektirmektedir.
İntestinal alkalizasyonun bikarbonat tedavisiyle hem in vivo hem de in vitro çalışmalarda irinotekan kaynaklı diyare için önleyici bir etki gösterdiği bildirilmiştir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve kolorektal kanserli hastalarda, irinotekan kaynaklı diyare için oral bikarbonat uygulamasının (1,8-2,0 g/gün) önleyici etkileri olup olmadığını araştıran klinik çalışmalarda, kemoterapinin etkilerinde bikarbonat ile tedavi edilen ve edilmeyen gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Ancak alkalizasyon tedavisi olarak bikarbonat uygulamasının etkileri daha fazla araştırma gerektirmektedir, çünkü bu önceki çalışmalardaki hasta sayısı da azdı, bikarbonat tüketim miktarı düşüktü ve idrar pH’ı ölçülmemişti. Bu nedenle, alkalizasyon tedavisinin etkinliğini doğrulamak için bugüne kadar yeterli klinik çalışma bulunmamaktadır ve alkalizasyon tedavisinin etkilerini daha da açıklığa kavuşturmak için alkalize edici ajanların veya proton taşıma inhibitörlerinin tedavisine odaklanan daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Alkalileştirme tedavisinin gelecekteki yönleri :
Alkalizasyon tedavisi, asidik TME’yi nötralize etmeyi amaçlayan bir tamponlama tedavisidir. Bir hayvan çalışması, TME pH’ındaki değişiklikler ile alkalileştirici ajanların neden olduğu idrar pH’ındaki değişiklikler arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Yukarıda açıklanan klinik çalışmalarımızda, alkalizasyon tedavisinin daha yüksek idrar pH’ına sahip hastalarda daha etkili olma eğiliminde olduğu görülmüştür, bu da idrar pH’ının kanser hücreleri etrafındaki pH’ın alternatif bir göstergesi olabileceğini düşündürmektedir.
Bu çalışmaların idrar pH’ı ile tümör pHe/pHi oranı arasındaki ilişkiyi göstermediği unutulmamalıdır. Kan pH’ı sıkı bir şekilde düzenlenir ve HCO−3 tampon sistemi, karbonik asit bileşimini dengeleyerek kan pH homeostazının korunmasında önemli bir rol oynar, HCO−3 ve karbondioksit. Ayrıca, böbrek filtrasyonu, kandaki karbondioksit konsantrasyonunu, HCO−3 ve asit salgılanması yoluyla ve glomeruler filtrasyon yoluyla düzenler. .
Bikarbonat uygulamasının kan basıncını artırdığı tahmin edilmektedir. HCO−3 Moleküller, TME’de H + iyonlarını yakalar ve karbonik asit oluşturur, bu da tümör pHe’sinin nötralizasyonuyla sonuçlanır. Ancak, idrar pH’ı ve TME pH’ı arasındaki ilişkinin daha objektif bir değerlendirmesine ihtiyaç vardır.
Tümör dokusunda pH’ı ölçmenin bir yöntemi 31 P-manyetik rezonans spektroskopisidir ( 31 P-MRS). MRS ile pH ölçümünün büyük ölçüde standartlaştırılmış olduğu ve ± 0,1 pH birimi doğruluk sağladığı bildirilmiştir.
Asidik TME’yi değerlendirmek için yeni görüntüleme probları geliştirilmiştir. 89 Zr etiketli pH-düşük insersiyon peptidi, pozitron emisyon tomografisi kullanılarak asidik TME’yi ölçmek için in vivo analiz için bir radyofarmasötik görüntüleme probudur ve potansiyel klinik uygulamalara sahiptir.
Asido-kimyasal değişim doygunluk transfer manyetik rezonans görüntüleme, iki pH’a bağlı sinyalin oranını kullanarak TME’nin hücre dışı pH’ını ölçebilir ve idrar pH’ı ile TME’nin pH’ı arasındaki ilişkiyi ortaya çıkarmada yararlı olabilir. Ayrıca, alkalileştirici tedavinin kanserle ilişkili genlerin ifadesini nasıl etkilediğini ve alkalileştirici tedaviye yanıtın gen ifadesi durumuna bağlı olarak farklılık gösterip göstermediğini araştırmak da gereklidir.
Ek olarak, vücuttaki pH düzenlemesi günlük diyet ve yaşam tarzından etkilendiğinden, çok sayıda faktör söz konusudur ve yapay zeka kullanılarak yapılacak kapsamlı bir analiz gelecekte faydalı olabilir. Burada, pH düzenlemesini hedefleyen kansere karşı tedavi yaklaşımlarını özetledik. Alkalileştirici ajanlar kullanan bir tampon tedavisi olan alkalizasyon terapisi ve kanser hücrelerinde eksprese edilen proton taşıyıcılarını inhibe eden terapiler potansiyel olarak umut verici olsa da, klinik uygulamaları hala sınırlıdır. Bu nedenle, gelecekte daha fazla klinik araştırmaya ihtiyaç vardır.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Kanser Üzerine İncelemeler Cilt 1878, Sayı 6 ,Kasım 2023, 188988
Warburg’un radyorezistans üzerindeki etkisi: Büyüme sonrasında hayatta kalma
Warburg etkisi, kanser hücrelerinin oksijen varlığında bile oksidatif fosforilasyondan ziyade öncelikli olarak glikolize dayandığı bir olgudur . Hücre çoğalmasında rolü olduğuna dair kanıtlar bulunmuş olsa da, Warburg etkisinin tedavi altında kanser hücresi sağ kalımındaki avantajları tam olarak açıklanmamıştır.
Son yıllarda, radyodirençli kanser hücrelerinin metabolik özellikleri değerlendirilmiş ve bu da Warburg etkisinin orijinal konseptinin genişletilmesini sağlamıştır.
Bu derlemede, radyodirence katkıda bulunan iki kritik faktör olan redoks homeostazı ve DNA hasarı onarımındaki Warburg etkisinin rolüne odaklandık . Ayrıca, tümör tekrarının temel nedeni olan kanser kök hücrelerinin radyodirencindeki metabolik katılımı vurguladık . Son olarak, Warburg etkisini hedef alan radyoduyarlılaştırıcı ilaçları özetledik. Warburg etkisinin ve radyodirencinin altında yatan moleküler mekanizmalara ilişkin bilgiler, radyoterapinin etkinliğini artırmak ve başarılı kanser tedavisi için gelecekteki yönleri belirlemek amacıyla stratejiler geliştirmek için değerli bilgiler sağlayabilir.
Warburg etkisi, kanser hücrelerinin baskın metabolik özelliğidir. Yaklaşık 100 yıl önce Otto Warburg, kanser hücrelerinin yeterli oksijen varlığında bile glikozu laktata fermente etmeyi tercih ettiğini keşfetti. Bu fenomen paradoksal görünmektedir çünkü glikoliz, oksidatif fosforilasyondan (OXPHOS) daha az ATP üretir ve kanser ilerlemesiyle ilişkisi henüz net değildir.
Glikolize bağımlılık, tümör mikroçevresinde yaygın olarak bulunan sınırlı oksijen bulunabilirliği sırasında kanser hücrelerine hayatta kalma avantajları sağlasa da, bu verimsiz metabolizmanın (aerobik glikoliz) istikrarlı bir şekilde sürdürülmesi için ek nedenler olmalıdır. Olası bir avantaj, değiştirilmiş bir metabolizmanın biyosentetik yollar için daha fazla substrat sağlamasıdır. Hücreler hızlı çoğalma için çeşitli nükleotidlere, membran lipitlerine ve proteinlere ihtiyaç duyduğundan, çoğalan kanser hücrelerinin makromoleküler senteze ve ATP üretimine katkıda bulunmak için glikozu kullanması önemlidir. Ek olarak, glikolitik ara maddelerdeki artış, pentoz fosfat yolunu (PPP) güçlendirerek, hücreleri mitokondriyal solunumun neden olduğu reaktif oksijen türleri (ROS) kaynaklı oksidatif hasardan koruyan indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) üretir. Ancak, bu avantajlar, değişen metabolizmayı tam olarak açıklamaz ve Warburg etkisi için kesin bir açıklama henüz bulunamamıştır.
Radyoterapi, iyonlaştırıcı radyasyonun (IR) kanser hücrelerine zarar vermek veya onları öldürmek için kullanıldığı yaygın olarak kullanılan bir kanser tedavisidir. Radyoterapinin temel amacı, tümörü çevreleyen sağlıklı dokulara verilen hasarı en aza indirirken kanser hücrelerini ortadan kaldırmaktır.
Radyoterapi, tümör hücrelerinin ölümünü iki temel mekanizma yoluyla tetikleyebilir: Doğrudan ve dolaylı hasar.
Radyoterapi, tümör hücrelerinin ölümünü doğrudan DNA’yı iyonlaştırarak ve dolaylı olarak ROS üreterek tetikleyebilir.
ROS, oksijenden oluşan oldukça reaktif kimyasallardır ve süperoksit (O2-), hidroksil radikalleri (•OH) ve hidrojen peroksit (H2O2) içerir . Aşırı ROS , hücrelerde oksidatif strese neden olabilir ve genomik instabiliteye yol açarak DNA hasarına ve ardından gelen apoptoza katkıda bulunabilir. Diğer yandan, hücrenin durumuna bağlı olarak, artan ROS üretimi hayatta kalma yollarını aktive edebilir ve kanser ilerlemesini destekleyebilir [6]. Bu nedenle, ROS hücre hayatta kalması için iki ucu keskin bir kılıç gibi davranabilir ve radyoterapi, hücresel ROS seviyelerinin ölüm eşiğini aşarak hücre ölümünü tetikler.
Radyoterapi kanser tedavisinde etkili olsa da, bazı kanser hücreleri hayatta kalarak tedavi başarısızlığına ve tümörün tekrarlamasına yol açar. Radyorezistansın altında yatan mekanizmalar karmaşıktır ve redoks regülasyonu, DNA hasar onarımı ve hücre sinyal yollarındaki değişiklikler dahil olmak üzere bir dizi biyolojik süreci içerir [7,8]. Radyorezistansın moleküler temellerinin anlaşılması, radyoterapinin etkinliğini artırma ve kanser tedavi sonuçlarını iyileştirme stratejilerinin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir. Bu derlemede, Warburg etkisinin iki avantajına odaklandık: radyoterapi sonrası hayatta kalma için redoks regülasyonu ve DNA hasar onarımı (Şekil 1). Kanser hücrelerinin metabolik değişiklikler yoluyla radyorezistansı nasıl edindiğini anlamak, Warburg etkisi ile kanser ilerlemesi arasındaki bağlantıyı aydınlatmaya yardımcı olacaktır.
Glikolizi teşvik ederek redoks homeostazının iyileştirilmesi
Redoks homeostazı, radyodirençte önemli bir faktördür. IR kaynaklı oksidatif stres, kanser hücrelerinin ROS’a duyarlılığını artırır [9]. Warburg etkisi, PPP aktivasyonu yoluyla antioksidan savunma sisteminin önemli bir bileşeni olan NADPH üretiminin artmasına ve hücresel ROS üretiminin ana kaynağı olan elektron taşıma zincirini sınırlayarak ROS üretiminin azalmasına katkıda bulunur [10,11]. Bu bağlamda, glikolitik kanser hücreleri hayatta kalma konusunda avantajlı olabilir.
Glikolizi teşvik ederek DNA hasar onarımının iyileştirilmesi
Radyo dirençli kanser hücreleri, DNA hasar onarım yollarını etkin bir şekilde aktive etme konusunda daha fazla yeteneğe sahiptir [79]. Dahası, redoks homeostazındaki gelişmeler, DNA hasar oluşumuyla negatif korelasyon göstermektedir ve bu da radyo dirençli kanser hücrelerinin DNA hasarını yönetmede avantajlı olduğunu göstermektedir [80]. Özellikle, hücre içi purin ve pirimidin nükleotid havuzlarının korunması, DNA hasar onarımı için önemlidir ve glikolizin çeşitli yan dalları aracılığıyla gerçekleştirilebilir, örneğin:
CSC radyorezistansında metabolik katılım
Kanser hücreleri, tepe noktasında kendi kendini yenileyen ve yüksek oranda tümör oluşturan KKH’ler içeren hücresel hiyerarşiler içerir. KKH’ler, radyoterapiden sonra tümörleri yenileyebilir ve bu da tedavi başarısızlığına ve hastalığın tekrarlamasına yol açabilir. KKH’lerin, metabolizma da dahil olmak üzere tipik tümör hücrelerinden farklı özelliklere sahip olduğu ve radyoterapiye farklı tepkiler gösterdiği bilinse de, bunların tedaviden sonra tümörün nüksetmesine yol açan rastgele kurtulanlar mı yoksa içsel radyodirençleri mi olduğu belirsizliğini korumaktadır [7
Warburg etkisini hedef alan radyosensitize edici ilaçlar
Kanser metabolizmasını hedeflemek, kanser hücrelerinin radyoaktif direncini aşmak için umut verici bir strateji olabilir, çünkü metabolik yolları normal hücrelerinkinden farklıdır. Kanser metabolizmasını hedefleyen ilaçların klinik uygulaması hala zorlu olsa da, son zamanlarda konuyla ilgili birkaç klinik çalışma bildirilmiştir. Kanserin keşfedilen metabolik özelliklerine dayanarak, aerobik glikolizi hedef alan ve Warburg etkisini baskılayan radyosensitize edici ilaçlar geliştirilmiştir (Şekil 2).
Sonuç olarak
Warburg etkisi üzerine yapılan ilk çalışmalar, hücre çoğalmasına katkıda bulunan ATP ve biyosenteze odaklanmıştır. Öte yandan, son birkaç on yılda yapılan çok sayıda çalışma, aerobik glikolizin radyodirençteki rolünü belirlemiş [147] ve bu da Warburg etkisini yeniden ele alıp değerlendirmemize olanak sağlamıştır. İncelenen veriler göz önüne alındığında, radyodirençli kanser hücreleri oldukça glikolitiktir ve kanser hücreleri ayrıca IR kaynaklı hasara karşı adaptif bir yanıt olarak aerobik glikolizi aktive eder.
Laktik asit, tümör-stroma etkileşimlerinin itici gücüdür
Önemli Noktalar
- •
Laktik asit metabolik yeniden programlamayı başlatarak fibroblastların, makrofajların, yağ hücrelerinin ve vasküler endotel hücrelerinin besin eksikliği ve asidozun olduğu tümör mikroçevresinde hayatta kalmalarını ve gelişmelerini sağlar .
- •
Laktik asit, fibroblastların, makrofajların, yağ hücrelerinin ve vasküler endotel hücrelerinin transformasyonuna katkıda bulunarak , onları seyirci veya tümör karşıtı ajanlardan kanserojen ajanlara dönüştürür.
- •
MCT1, LDHB , GPR81, GPR132 ve ASIC’ler laktik asit aracılı tümör-stroma etkileşiminin temel düzenleyicileri olabilir.
Warburg etkisi, normal oksidatif fosforilasyonun (OxPhos) baskılanmasını ve hipoksiye adaptasyonu destekleyen tümörlerin ayırt edici özelliklerinden biridir. Hızlandırılmış Warburg etkisi, tümörlerin ihtiyaçlarını karşılamak için sürekli enerji sağlamanın yanı sıra, büyük miktarda laktik asit de üretir. Laktik asit, tümör mikroçevresi (TME) içindeki farklı hücre popülasyonları arasında geçiş yapar ve tümör hücrelerinin çevre hücrelerle etkileşime girmesini sağlar; bu, tümör biyolojisi ve tümör oluşumu alanında yeni bir olgu olarak ortaya çıkmıştır. Laktik asit, yalnızca stromal hücrelerin enerji ihtiyaçlarını karşılamakla kalmaz, aynı zamanda bir sinyal molekülü olarak görev yaparak aktivitelerinin önemli bir düzenleyicisi haline gelir. Aktive olmuş stromal hücreler ise tümör gelişimini destekler. Bu derlemede, fibroblastlar, makrofajlar, adipositler ve vasküler endotel hücreleri de dahil olmak üzere stromal hücrelerin transformasyonu ve onkojenik işlevinde laktik asidin rolünü tartışıyor ve laktik asidin tedavi yanıtı ve bu alandaki temel sorulardaki önemini öne sürüyoruz.
Tümör gelişimi, birincil bölgelerinden hücre çoğalması, göçü, invazyonu ve metastazının artmasını içerir ve bunların tümü tümör mikroçevresinin (TME) oluşumuna bağlıdır [1]. TME, fibroblastlar, makrofajlar, yağ hücreleri ve vasküler endotel hücreleri gibi çeşitli hücre popülasyonlarından, bunların salgıladığı sitokinler ve faktörler gibi ürünlerden ve kollajen gibi hücre dışı matristen (ECM) oluşan dinamik ve karmaşık bir ortamdır. TME, tümör hücreleri ve diğer stromal hücreler arasında metabolik simbiyoz ve bilgi alışverişi, yani tümör-stroma etkileşimi sağlar [2]. TME’deki tümör hücreleri, tümör hücrelerinin popülasyonun geri kalanını köleleştirdiği verimli bir çapraz konuşma ağı olan bir “köle toplumu” oluşturur. Tümörle ilişkili fibroblastlar (TAF’ler), tümörle ilişkili makrofajlar (TAM’ler), tümörle ilişkili yağ hücreleri (TAA’lar) ve tümörle ilişkili endotel hücreleri (TEC’ler) dahil olmak üzere bu köleler, TME’yi doldurur ve tümör hücrelerinin büyümesini, çoğalmasını besler ve zorlu ve besin eksikliği olan ortamda fenotipik esnekliği ve çeşitliliği teşvik eder [3].
TAF’ler, TME’deki en bol hücre popülasyonudur ve besin ve büyüme faktörleri üreterek tümör ilerlemesinde rol oynarlar [4]. TAM’ler, TME’yi kronik olarak inflamatuar ve immünosüpresif olarak nitelendiren en belirgin bağışıklık hücresi tipidir [5]. TAM’nin M2 benzeri fenotipi, anti-tümör inflamasyonu inhibe eder ve erken tümör oluşumunda belirgin bir aktif rol oynar [6]. TAA’ler çeşitli katı tümörlerde hızla büyür. TAA’lerin tümör hücreleriyle etkileşimi yaygın olarak tanımlanmıştır ve kötü prognozla karakterizedir. TAA’ler, adipokin salgılanmasının düzensizliğine ve adipogenezin uyumsuzluğuna yol açar, bu da tümör riskini artırır [7], [8]. TEC’ler, yeni oluşan damar dallarının iç duvarını kaplar veya tümör kan damarı duvarındaki tümör hücreleriyle dolaşarak filizlenen bir damar sistemi oluşturur. TEC’ler, TME’nin besinsel tedarikinde önemli bir rol oynar [9].
Tümörün metabolik özelliklerinden biri olan Warburg etkisi, yüksek oranda aerobik glikoliz yoluyla hızlı enerji üretiminden sorumludur. Tümör hücresinin glikolitik fenotipi, proliferasyon, anti-apoptozis, ilaç direnci, immünosupresyon ve metastaz gibi çeşitli tümör süreçlerinde özel bir rol oynayan bir metabolit olan yüksek miktarda laktik asit üretimine yol açar [10]. Asitlenmiş TME’nin başlıca nedeni olarak laktik asit, premalign tümördeki laktik asidin bazal membran (BM) bariyerlerini geçebileceğini ve TME’deki hücreler arasında mekik doku taşıyabileceğini açıklayan bir “laktik asit mekik teorisi” olarak tanımlanmıştır [11]. Laktik asit, hem dolaşımdaki karbonhidrat enerji kaynağını hem de onkojenik sinyalleri sağlamak için bir organlar arası karbon görevi görür ve bu da tümör hücreleri ile bitişik hücreler arasındaki çapraz konuşmayı ve etkileşimi artırarak tümör-stroma etkileşimi için elverişli bir avantaj yaratır. Bu etkiler metastatik tümörde belirgin şekilde artmıştır [12], [13].
Laktik asidin TME’nin stromal hücrelerindeki rolü tümördekine kıyasla çok geride kalsa da, giderek artan sayıda çalışma laktik asidin tümör-stroma etkileşimi için elverişli bir avantaj yarattığını göstermektedir. Bu derlemede, laktik asidin stromal hücreler arasında önemli bir metabolik ara ürün olduğunu, oksidatif metabolizmalarını desteklediğini ve böylece TME’de hayatta kalmalarına katkıda bulunduğunu açıklıyoruz. Ayrıca, laktik asidin bir sinyal molekülü olduğunu ve laktik asidin TAF’lerin, TAM’lerin, TAA’ların ve TEC’lerin aktivasyonu ve işlevinde önemli bir rol oynadığını tartışıyoruz. Ayrıca, tümör-stromal etkileşimlerini engellemeye yönelik yeni bakış açıları sağlamak için daha fazla araştırma yapılması gereken bir dizi alanı vurguluyoruz.
Bölüm parçacıkları
Warburg etkisi ve laktik asit
Tümör hücrelerinin metabolik düzeninde, OxPhos oldukça sabit kalır, çünkü inaktif pirüvat dehidrogenaz (PDH), pirüvatın asetil-CoA’ya intra-mitokondriyal dönüşümünü engeller. ATP ihtiyacının büyük ölçüde arttığı durumlarda, tümör hücreleri glikoz alımını ve glikolitik hızını artırır [14]. Glikolitik mod, glikozun pirüvata katabolizmasını içerir; bu süreç, üretilen ATP’nin OxPhos’tan çok daha az verimli olmasına rağmen, ATP üretim hızının çok daha hızlı olduğu bir süreçtir.
Tümör-stromal laktik asit geçişi
Tümör hücreleri, metabolik yapılarına göre glikolitik ve oksidatif tipler olarak sınıflandırılabilir. Glikolitik tümör hücreleri, LDHA aracılığıyla laktik asit üretir ve bu asit, MCT-4 tarafından hücrelerden dışarı atılır. Oksidatif tümör hücreleri, MCT-1 aracılığıyla laktik asidi alır ve laktat dehidrogenaz B (LDHB) aracılığıyla pirüvata dönüştürür. Pirüvat, trikarboksilik asit döngüsü (TCA döngüsü) ve OxPhos aracılığıyla ATP üretmek üzere metabolize edilir [16]. Bu metabolik yapı, glikoz açlığından kaynaklanan tümör büyümesinin engellenmesini azaltır.
Laktik asit ve TAF’ler
TAF’ler, çoğu solid tümörde bol miktarda bulunmaları ve çeşitli tümör destekleyici rolleri nedeniyle stromal hücreler arasında kilit oyuncular olarak ortaya çıkmıştır. Çok sayıda çalışma, TAF’lerin tümör patogenezinde önemli rolleri olduğunu ve bunun önemli klinik sonuçları olduğunu göstermiştir. TAF’ler, dönüştürücü büyüme faktörü β (TGF-β), hepatosit büyüme faktörü (HGF), kemokin ligand 12 (CXCL-12), kemokin ligand 7 (CCL-7), interlökin 6 (IL-6) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü A gibi birden fazla faktör salgılar.
Laktik asit ve TAM’lar
TAM’ler, tüm tümörlerde çok çeşitli düzeylerde bulunan immünosit infiltrasyonunun önemli bir bileşenidir. Yüksek TAM sıklıkları genellikle çoğu insan tümöründe kötü prognozla ilişkilendirilir ve bu, TAM’lerin inflamatuar TME’de konakçı koruyucu roller oynadığı yönündeki geleneksel anlayışla taban tabana zıttır. TAM’ler, tümörle ilişkili inflamasyonun düzenleyicileri olarak baskın bir role sahiptir. TAM’ler, M1 benzeri TAM’ler ve M2 benzeri TAM’ler olmak üzere iki işlevsel gruba ayrılır. İlki
Laktik asit ve TAA’lar
TAA’lar, tümör hücrelerine yakıt sağlamak için yağ asitleri ve adipokinler üretebilen önemli endokrin üyelerdir [54]. TAA’lar yağsızlaştırılabilir, yağın TME’ye dökülmesine ve yağ dokusunda doğrudan iltihaplı hücre toplanmasına ve birikmesine yol açabilir. Sonuç olarak, TAA’lar TME’de düşük dereceli kronik bir iltihap durumu oluşturur [55]. Ayrıca, TAA’lar potansiyel olarak TAF’lere dediferansiasyona uğrayabilir ve bu da tümör destekleyici ittifakın ölçeğini daha da genişletir [56].
Laktik asit,
Laktik asit ve TEC’ler
Yeni kılcal kan damarlarının veya lenf damarlarının önceden var olan damarlardan büyüyerek yeni bir damar oluşturmak üzere uzadığı süreç olan anjiyogenez, birçok katı tümörün büyümesi ve metastazı için gereklidir [65]. TEC’lerin farklılaşması, göçü ve çoğalması anjiyogeneze neden olur. Anjiyojenik faktör ailesinin üyeleri olan IL-8 ve VEGF, TEC’lerin gelişimi ve anjiyogenezinde önemli roller oynar [66].
Laktik asit, ATP’nin öncüsü olarak görev yapabilen enerji açısından zengin bir metabolittir
Tartışma
Otto Warburg, tümör hücrelerinin oksijen varlığında bile yüksek miktarda glikoz emdiğini ve aşırı miktarda laktik asit ürettiğini göstermiştir. Glikolize bağımlı hipoksik tümör hücreleri laktik asidi okside edemez ve dolayısıyla bu metaboliti komşu normoksik hücreler tarafından alınmak üzere dışarı aktarır [78]. TAF’ler, TAM’ler, TAA’lar ve TEC’ler de dahil olmak üzere bu normoksik hücreler, tümör hücreleri tarafından köleleştirilir ve bu hücreler de tümör gelişimini başlatır ve destekler; bu süreç, karşılıklı etkileşim olarak tanımlanır.
