Tercih edin : Yaşlılık mı ? Kanser mi ?

Bu konunun iyi anlaşılabilmesi için, konuya başlamadan önce, yaşlılık, kanser ve daha birçok olayı düzenleyen Telomer konusuna kısa bir göz atalım. Telomer neyi sağlar?

Telomerler, kromozomların uç kısımlarında bulunan ve DNA’yı koruyan özel yapılardır.

Telomerlerin Temel işlevleri:

1. Genetik bilginin korunması

• Hücre her bölündüğünde DNA’nın uç kısımları kısalmaya eğilimlidir.

• Telomerler, genlerin zarar görmesini önleyen tampon bölgeler gibi çalışır.

2. Kromozom stabilitesi

• Kromozom uçlarının birbirine yapışmasını veya parçalanmasını engeller.

• Böylece DNA bütünlüğü korunur.

3. Hücresel yaşlanmanın kontrolü (biyolojik saat)

• Her hücre bölünmesinde telomerler biraz kısalır.

 

• Kritik bir uzunluğun altına inince hücre:

• Senesense girer (bölünmez ama yaşar)

• veya apoptoz olur.

• Bu nedenle telomer uzunluğu, hücresel yaşlanmanın en önemli belirteçlerinden biridir.

4. Kanser kontrolü açısından kritik rol

• Normal hücrelerde telomer kısalması SONUCU → bölünme durur.

• Kanser hücrelerinde ise telomeraz aktivasyonu artar → sonsuz bölünme yeteneği oluşur.

Telomer nerede bulunur?

• Ökaryotik hücrelerin kromozom uçlarında (5’ ve 3’ uçlarda) bulunur

• İnsan telomeri, binlerce kez tekrarlayan TTAGGG DNA dizisinden oluşur

Bulunduğu hücreler:

• Tüm somatik hücreler (ancak telomeraz genelde inaktif)

• Kök hücreler (telomeraz düşük–orta düzeyde aktif)

• Germ hücreleri (telomeraz yüksek aktif)

• Kanser hücreleri (telomeraz veya ALT- Alternative Lengthening of Telomeres yolu aktif)

Telomer–Telomeraz ilişkisi :

Hücre tipi                 Telomeraz aktivitesi              Sonuç

Somatik hücre                  Yok                               Yaşlanma

Kök hücre                       Düşük                           Uzun ömür

Germ hücre                   Yüksek                       Neslin devamı

Kanser hücresi             ALT  aktif                   Sınırsız bölünme

 

Kısa Telomerlerin Klinik & biyokimyasal önemi :

• Kardiyovasküler hastalıklar

• Diyabet

• Nörodejeneratif hastalıklar

• İmmün yaşlanma

• Aşırı telomer korunması / telomeraz aktivasyonu:

• Kanser riski ile ilişkilidir.

 Bu nedenle “telomeri uzatmak mı, korumak mı?” sorusu klinikte çok kritiktir.

Amaç: Kanserde telomeraz baskılanmalı, yaşlanmada telomer hasarı azaltılmalı.

Kanser riski, telomerin “kısa” olmasından değil; telomer kısalmasına rağmen hücrenin ölmeyip, bölünmeye devam etmesinden başlar.

Yani sınır ( kırılma noktası ) şurada başlar  :

Kritik telomer kısalması + telomeraz (veya ALT) yeniden aktivasyonu

 Normal fizyolojik süreçte (kanser yok) :

Hücre bölünür → telomer kısalır

Telomer kritik eşiğe gelir → p53, p21, p16 aktive olur ve:

Senesens (hücre durur, ama yaşar) olur veya Apoptozis (programlı ölüm) meydana gelir. Bu noktada kanser gelişmez.

Kanser eşiği nerede başlar?

Aşağıdaki üç olay birlikte olursa, telomer–kanser sınırı geçilir, kansere gidiş hızlanır :

AŞAMA 1: Kritik telomer kısalması

• Telomer < ~3–5 kb (somatik hücreler için)

• Kromozom uçları “çıplak” kalır

• Genom instabilitesi başlar

AŞAMA 2: DNA kontrol mekanizmaları bozulur

Özellikle:

• p53 mutasyonu

• RB yolu bozukluğu

• ATM / ATR disfonksiyonu gelişir.

Hücre “ölmesi gerekirken” ölmez.

AŞAMA 3: Telomeraz veya ALT (Alternative Lengthening of Telomeres)  aktivasyonu

İşte kanserin gerçek başlangıcı burasıdır ;

Mekanizma                                                    Kanserlerin oranı

Telomeraz (hTERT )                                                  %85–90

ALT (Alternative Lengthening of Telomeres)          %10–15

 

Bu durumda Telomerler tekrar uzatılır ve Hücre ölümsüzleşir, Bu andan sonra hücre kanserleşmiştir.

Klinik olarak “tehlikeli telomer profilinde” en tehlikeli kombinasyon:

Kısa telomer + Telomeraz aktivitesi + Yüksek proliferasyon.

Bu tablo şu kanserlerde tipiktir:

• Akciğer

• Kolon

• Meme

• Hematolojik maligniteler

• Prostat

Tam tersine Güvenli kombinasyon ise :

Kısa telomer +Telomeraz yok +Apoptozis aktif kombinasyonudur. Burada Yaşlanma vardır, kanser yoktur.

Telomer–kanser sınırını belirleyen biyobelirteçler :

Parametre                                             Kanserde

Telomer uzunluğu                          Kısa ama stabilize

Telomeraz (hTERT)                                    ↑

Ki-67                                                            ↑

p53                                                         Mutant

CRP                                                             ↑

IL-6 / TNF-α                                                 ↑

NK hücre aktivitesi                                      ↓

Sadece telomer uzunluğu ölçmek YETMEZ.

En kritik klinik uyarı :

Telomeri “bilinçsiz uzatmaya çalışmak”, özellikle kanser riski olan hastada tehlikelidir.

Bu nedenle: Astragalus (geven), TA-65, Telomeraz uyarıcılar Kanser öyküsü, displazi, yüksek Ki-67 varsa kullanılmamalıdır.

Unutulmasın !

Telomer kısalması yaşlandırır; telomeraz aktivasyonu kanserleştirir.

Telomer uzunluğu hangi laboratuvar testleriyle izlenir?

(klinikte gerçekten kullanılan, artı–eksi yönleriyle) 🔬

 qPCR (Relative Telomere Length – T/S oranı), En sık kullanılan yöntemdir. Telomer tekrarları (T) ve Tek kopya gen (S) birbirine oranlanır → T/S oranı

Numune olarak Periferik kandan lökosit DNA’sı kullanılır.

Avantajları ; Hızlı ve ucuzdur, çok sayıda örnek çalışılabilir.

Dezavantajları ise : Mutlak uzunluk vermez ve Laboratuvarlara bağımlı varyasyonlar olabilir.

Klinik kullanımda: Yaşlanma,Kronik inflamasyon,Popülasyon taramaları gibi durumlarda fayda sağlar.

Flow-FISH (Altın standart) yöntemi kullanılır.Klinikte en güvenilir yöntemdir. Prensip olarak : Floresan işaretli telomer probu, Flow sitometri ile ölçüm yapılır.

Numune olarak : Canlı lökositler kullanılır.Alt popülasyon ayrımı yapılabilir ( T lenfosit, B lenfosit, NK hücre ).

Flow-FISH (Altın standart) yönteminin kullanmanın Avantajları : Hücre tipine özgü telomer uzunluğu olması ve Tekrarlanabilirliğinin yüksek olmasıdır. Dezavantajları ise : Pahalı olması ve Teknik olarak zor olmasıdır.

Flow-FISH (Altın standart) yönteminin Klinik kullanımı : Telomer hastalıkları (dyskeratosis congenita), hematolojik maligniteler, transplantasyon.

Southern Blot (TRF analizi) : Mutlak telomer uzunluğu verir, Telomer Restriction Fragment (kb cinsinden) ölçer, bu gerçek kb değeridir ve bu nedenle referens yöntem olarak kabul edilir, numune olarak Yüksek miktarda DNA kullanılır. Dezavantajı ise : zaman alıcıdır ve klinik rutine uygun değildir, araştırma amaçlı kullanılır.Referens validasyon belirlemede kullanılır.

STELA (Single Telomere Length Analysis) :Tek kromozom telomeri analizidir.Bu yöntemde spesifik kromozom uçları PCR ile ölçülür, en büyük avantajı en kısa telomerleri bile yakalar. Bu durum kanser araştırmaları için çok değerlidir. Çok pahalı olması dezavantajıdır ve bu nedenle sadece araştırmalarda kullanılır.

Telomeraz aktivitesi ölçümü (dolaylı ama kritik) : Kanser riskini anlamak için gereklidir.Yöntem TRAP assay (Telomeric Repeat Amplification Protocol)’dır. Klinik değerlendirmede :

• Uzun telomer + telomeraz yok → güvenlidir.

• Kısa telomer + telomeraz var → kanser riski vardır.

 Klinik pratik için önerilen kombinasyon :

Amaç                                                 Önerilen test

Tarama                                                 qPCR

Klinik karar                                          Flow-FISH

Kanser riski                                   Flow-FISH + TRAP

Araştırma                                        Southern / STELA

Telomer tek başına yorumlanmaz, Yan testlerle birlikte yorumlanır ise isabet olur.

Parametre                                          Neden bakılır ?

CRP                                                     İnflamasyon

IL-6 / TNF-α                                       Telomer kısaltır

Lenfosit / NK                                      İmmün yaşlanma

Ki-67                                                     Proliferasyon

p53                                                         Hücre freni

Telomer uzunluğu ölçümü tanı koydurmaz, ama risk stratifikasyonu ( DERECELENDİRMESİ ) sağlar.

Geven otu (Astragalus spp.), özellikle Anadolu’da çok yaygın olan ve hem geleneksel tıpta hem de modern fitoterapide kullanılan çok değerli bir bitkidir.

Geven Otunda Baskın Maddeler Nelerdir?

Geven tek bir maddeyle değil, birkaç ana bileşikle etki gösterir; ancak en baskın ve özgün olanlar şunlardır:

1. Astragalosidler (özellikle Astragaloside IV = Triterpen saponin ). Biyoyararlanımı : Düşük (oral), ancak metabolitleri aktiftir.

En karakteristik ve en önemli etken madde Triterpen saponin yapısındadır. Bitkinin “imza molekülü” kabul edilir. İmmün düzenleme + telomer stabilizasyonunu sağlar.

2. Polisakkaritler : Astragalus polisakkaritleri (APS). Suda çözünen, güçlü biyolojik etkilidir

3. Flavonoidler : Quercetin, Kaempferol, Isorhamnetin

4. İzoflavonoidler : Antioksidan ve östrojen benzeri etki

5. Selenyum (bazı türlerde) : Anadolu gevenlerinde dikkat çekicidir

 İnsan Sağlığına Etkileri :

1. Bağışıklık Sistemi (İmmünomodülatör) : Makrofaj ve NK hücre aktivitesini artırır, Interferon üretimini destekler, Enfeksiyonlara karşı direnci artırır. En güçlü etkisi de buradadır. Doğal Bağışıklığa etkisini ; Makrofaj aktivasyonunu regüle ederek,NK hücre sitotoksisitesini regüle ederek,TLR-4 (Toll-like receptor) üzerinden sinyali regüle ederek sağlar.Burada önemli nokta: Aşırı uyarmaz, regüle eder → bu yüzden “immün booster” değil, immünomodülatördür. Edinsel Bağışıklık üzerindeki etkisine gelince : Th1 / Th2 dengesini Th1 lehine çevirir, ayrıca IL-2 ve IFN-γ ‘yı artırır. IL-4 ve IL-10 dengelenir. Bu durum Viral ve hücre içi patojenlere karşı avantajlı bir koruma sağlar.

2. Antioksidan & Anti-inflamatuar etkileri vardır : Serbest radikalleri temizler, kronik inflamasyonu baskılar ve damar endotelini korur.

3. Hücresel Yaşlanma Karşıtı (Anti-aging) : Telomeraz aktivitesini artırdığı gösterilmiştir (özellikle Astragaloside IV), bu durum hücresel yaşlanmayı yavaşlatır.                                 Telomer Mekanizmasında : Astragaloside IV → TERT gen ekspresyonunu artırır. Telomer kısalmasını yavaşlatır. Hücresel senesensi geciktirir. Bu etki: Kök hücrelerde ve Lenfositlerde daha belirgindir

Burada Önemli bir Klinik Uyarı yapılmalı : Aktif malignitesi olan hastada uzun süreli ve yüksek doz önerilmez (Teorik olarak tümör hücre telomerazını da etkileyebilir).

4. Kalp – Damar Sistemi : Kardiyomiyositleri oksidatif stresten korur, kan akışını ve mikrosirkülasyonu destekler,kalp yetmezliğinde destekleyici olabilir. Bu amaçla : NO (nitrik oksit) sentezini destekler, Endotel disfonksiyonunu azaltır, Oksidatif stresi azaltır böylece; Kalp yetmezliğinde EF korunmasına destek sağlanmış olur, Mikrosirkülasyon artar, Anti-iskemik etki baskın hale gelir. Çin’de kalp yetmezliği destek tedavilerinde IV Astragalus ekstraktları kullanılır.

5. Böbrek Koruyucu Etkileri : Anti-fibrotik, Anti-inflamatuar etkileri sonucunda Glomerüler bazal membran stabilizasyonunu sağlar ve Diyabetik nefropatide proteinüriyi azaltabilir, TGF-β’yı azaltır, mezangial proliferasyon azalır ve glomerüler hasarı yavaşlatır.

6. Kanser Destekleyici Etki (Koruyucu & Adjuvan) : Tümör hücre proliferasyonunu baskılayabilir. Kemoterapiye bağlı bağışıklık düşüşünü azaltabilir.Tedavi yerine geçmez. Tedavi değildir, adjuvandır. Etkileri : Lökopeni azalır, Enfeksiyon riski azalır, NK hücre fonksiyonları artar, Apoptoz sinyal yollarını destekler (p53, Bax). En güçlü etkisi: hastanın bağışıklığını ayakta tutmaktır.

7. Metabolik ve Endokrin Etkiler : İnsülin direncini azaltıcı , insülin duyarlılığını artırıcı etkisi vardır ve GLUT 4 ekspresyonunu artırırlar, HbA1c düzeyini hafifçe azaltır, kan şekeri regülasyonunu sağlar ayrıca LDL oksidasyonunu azaltarak lipid profilini iyileştirir.

Kimler Dikkat Etmeli ve kullanmamalı ?

Otoimmün (RA, SLE, MS aktif faz) hastalıkları olanlar (immün sistemi uyardığı için), organ nakli sonrası (immünsüpresyonu bozabilir) dikkat etmeliler, gebelik ve emzirme durumunda olanlar, Aktif kanser hastaları (uzun süre / yüksek doz), İmmünsüpresif ilaç kullananlar, Hashimoto (aktif faz) hastalığı olanlar dikkat etmeliler.

Özetle :Geven otunun baskın maddesi Astragaloside IV’tür; bağışıklık sistemini düzenleyici, antioksidan, anti-inflamatuar ve hücresel yaşlanmayı yavaşlatıcı etkileri vardır.

Astragaloside IV için En Etkili Formlar ve dozlar :

Standartlaştırılmış ekstrakt : (%0,3–0,5 Astragaloside IV)

Genel Destek Dozu : 250–500 mg / gün ( 8–12 hafta kür)

Çay formu → polisakkarit etkisi baskın, saponin daha az olmalıdır.

Astragalus; bağışıklığı “gazlayan” değil, hücreyi genç ve dengede tutan bir adaptogendir.

TRİTERPEN SAPONİN

Triterpen saponinlerin en belirgin etkisi: Hücre zarını modüle ederek bağışıklık ve sinyal yollarını düzenlemesidir.

Biyokimyasal olarak: Amfipatik yapıdadır. Bir ucu lipofilik (zarla uyumlu).Bir ucu hidrofilik (suyla uyumlu).Hücre zarındaki kolesterol ve fosfolipitlerle etkileşir.

Bu ne sonuç doğurur?

1. İmmünomodülasyon (en güçlü etki) etkisini ortaya çıkarır : Antijen sunumunu artırır, Makrofaj & NK hücre aktivitesini uyarır, Sitokin yanıtını dengeler (aşırıya kaçmaz). Bu yüzden: Aşı adjuvanı olarak kullanılır ve Enfeksiyon direncini artırır.

2. Hücre içi sinyal yolları : NF-κB azalır (inflamasyon baskılanır), MAPK / PI3K-Akt yolları regüle edilir, Apoptoz sinyali fizyolojik sınırlarda desteklenir.

3. Zar geçirgenliği (düşük dozda fayda) : Besin ve sinyal moleküllerinin geçişini kolaylaştırır ; Yüksek dozda → zar iritasyonu yapabilir. Bu yüzden doz çok kritiktir.

Bitkideki görevi ne?

• Otçullara karşı savunma

• Acı tat, köpük oluşturma

• Zar bozucu etki → böcek ve hayvan uzaklaştırma

Gevenin dikenli ve sert yapısı + saponin içeriği = çift savunma

GEVEN DİKEN BİTKİSİNDEN TRİTERPEN SAPONİN BASİTÇE NASIL ELDE EDİLİR?

Aşağıdaki anlatım geleneksel / basit fitoterapötik yöntemdir, kimyasal saflaştırma veya laboratuvar ekstraksiyonu değildir.

Bitkide saponin en çok nerede? Kök’de, Kök kabuğunda ve çok daha az olarak gövdede bulunur.

Laboratuvarda Geleneksel Düzeyde En Basit Yöntem :

1. Kurutma : Geven kökü gölgede kurutulur ve ardından Öğütülür (iri toz).

2. Sulu–ılık ekstraksiyon (en güvenlisidir ) : 1 tatlı kaşığı kök tozu + 1 bardak ılık–sıcak (kaynar olmayan) su + 15–20 dk demleme. Saponin köpürmesi görülür → iyi işaret, başarılı olmuş demektir.

3. Süzme : Tortu alınır ve Hekime danışarak Aç karnına değil, tok karnına tüketilir.

 Kaynatma önerilmez, çünkü : Yüksek ısı → saponin yapısını bozabilir. Mideyi daha çok irrite eder.

❗ Neden alkolle ekstrakte yapmıyoruz?

Alkol ekstraksiyonu: Daha güçlüdür ama bu kontrolsüz doz oluşturur ve bu durum Mide & karaciğer için risklidir.

Triterpen saponinlerin en belirgin etkisi, hücre zarını modüle ederek bağışıklık ve inflamatuar yanıtı düzenlemesidir.

Geven kökünden en güvenli şekilde, düşük ısıda sulu ekstraksiyonla elde edilir.

Son Özet :

• Saponin = tam bir bıçak sırtı moleküldür.

• Azı → şifa

• Fazlası → irritasyon, ölüm demektir.